5月7日，欧洲药品管理局（EMA）发布其下属的人用药品委员会（CHMP）对Simcyp 模拟器（Simcyp Simulator）V19R1（以下简称Simcyp V19）的认证意见草案。EMA允许企业按照使用场景（CoU）以及良好实践建议将Simcyp V19用于新药的药物相互作用（DDI）风险评估，此时可在注册申报中引用该认证意见支持其性能。

Simcyp V19：用于预测CYP酶介导的药物相互作用

Simcyp模拟器是由Certara公司开发的生理药代动力学（PBPK）建模平台，广泛应用于预测药物在人体内的行为。此次拟获得EMA认证的Simcyp V19能够在特定CoU中预测CYP酶介导的相互作用的平均程度，覆盖CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

Simcyp V19采用完整或简化的PBPK模型，并配备多种吸收模型。另外，本次认证仅涵盖与虚拟北欧高加索人群相关的默认参数值（包括肝脏体积、血流量及酶丰度等生理参数）。

需特别说明的是，一项基于模型的贝叶斯荟萃分析对Simcyp V19预测的DDI的不确定性进行了量化。结果显示，Simcyp V19通常会高估AUC和Cmax的几何均值比（GMR），在使用Simcyp V19预测DDI以支持监管申报时应考虑到预测的GMR的估计不确定性，并在申报中提供相关信息。分析结果还提到，Simcyp V19在个体间变异性预测上存在不足，因此该方向未被纳入本次认证范围。

CoU：基于已开展的临床研究进行预测

认证意见中明确了Simcyp V19的三个CoU：

1. 当已开展针对同一种酶的强CYP抑制剂临床研究（并用于确认在总体肝脏清除中受抑制剂影响的 CYP 酶介导的底物清除的分数（fmCYP））时，Simcyp V19用于预测在空腹条件下口服给药或静脉注射给药的健康受试者中，弱和中等CYP抑制剂对药物暴露量的平均抑制效应（以GMR表示）。

2. 当已开展针对同一种酶的敏感CYP底物临床研究（并用于确认竞争性抑制常数Ki）时，Simcyp V19用于预测在空腹条件下口服给药或静脉注射给药的健康受试者中，药物对其他CYP底物暴露量的平均CYP介导的抑制效应（以GMR表示）。

3. 当已开展针对同一种酶的敏感CYP底物临床研究（并用于确认抑制常数KI和酶失活速率kinact）时，Simcyp V19用于预测在空腹条件下口服给药或静脉注射给药的健康受试者中，药物对其他CYP底物暴露量的平均CYP介导的抑制性CYP介导的基于机理的抑制（MBI）效应（以GMR表示）。

除了以上三个场景，文件中还列举了适用范围内（In Scope）和适用范围外（Out of Scope）的具体示例：

• 适用范围内：

• CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5的相互作用。

• 通过上述酶实现的CYP酶介导的竞争性抑制和MBI。

• 使用本认证相关的Simcyp V19系统参数和化合物模型。

• 在健康高加索人群中进行DDI预测。

• AUC和Cmax的平均GMR预测。

• 适用范围外：

• 平台技术验证（包括实施软件计算和质量控制）。

• 非CYP酶（如UGTs）。

• 涉及转运蛋白或诱导作用的复杂DDI。

• 在没有临床DDI研究用于模型参数优化/验证的情况下进行预测。

• 对相互作用的个体间变异性进行预测。

• 非高加索人群的DDI。

用于申报：药企使用Simcyp V19的考虑事项

使用Simcyp V19预测结果（包括不确定性分析）支持监管决策时，必须同时提交对临床药理学相关内容的全面讨论（如物质平衡研究结果、与强抑制剂/敏感底物的DDI研究结果等）。此外，申报材料中需证明所研究的临床场景符合Simcyp V19认证范围，还必须提供所用Simcyp V19化合物模型适用于研究目的的科学依据。若对申报中使用的系统参数、化合物模型或认证矩阵进行任何相关修改，可能需要同步更新不确定性量化分析结果及相关图表。

申请人应采用ICH M15的MIDD（模型引导的药物研发）证据评估表来支持Simcyp V19证据在监管申报中的适用性。具体到本认证范围，需将预测的GMR及其可信区间与ICH M12指南中底物药物的无效应界值进行对比。预测的GMR结果，包括可信区间，可用于描述相互作用程度，并判断是否需要采取剂量调整等干预措施。申请人/审评员在最终决策时还应综合相互作用的变异性和模型风险。