Tessera Therapeutics今日在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上公布了其基因书写（gene writing）平台的最新进展。在小鼠疾病模型中，该公司的基因书写疗法成功在体内修复50%最常见的α1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）基因突变。此外，该公司首次展示，在人源化小鼠中高效重写与镰刀型细胞贫血病（SCD）相关的HBB基因。该公司还报告了通过基因书写制造CAR-T细胞，以及利用脂质纳米颗粒（LNP）向造血干细胞（HSC）和T细胞递送载荷等最新进展。

修复AATD致病基因突变 

在人源化的SERPINA1小鼠模型中，基因书写疗法在0.1 mg/kg剂量下对肝脏整体样本的平均重写效率达到49%，目标位点上预期和非预期编辑的比例为198比1。在AATD的转基因PiZ小鼠模型中，以0.5 mg/kg剂量实现肝脏整体样本中平均55%细胞的修复。这种重写效率导致血清中野生型AAT蛋白浓度提高五倍以上，同时在肝组织学检查中观察到错误折叠的突变AAT蛋白聚集体减少。

修复SCD相关基因

基因书写疗法在人源化小鼠中实现了HBB基因的体内重写，单次给药后在长期造血干细胞（LT-HSC）中的平均效率为25-27%。在重复给药的研究中，第二次给药使HBB重写水平达到44%，表明可以通过重新给药提高基因修复率。此外，在体外编辑的HSC在移植入小鼠后仍能正常支持造血和多种血细胞类型的发育。

CAR-T细胞生成

基因书写技术在体外以平均42%的效率将编码嵌合抗原受体的转基因整合到T细胞中，生成了具有体内和体外肿瘤杀伤能力的功能性CAR-T细胞。同日制造的概念验证研究表明，注射到小鼠体内后，这些CAR-T细胞能够有效清除肿瘤。 

LNP递送进展

新型LNP有效地将报告基因递送至肝外组织，在小鼠和非人灵长类（NHP）长期造血干细胞中的递送效率平均能达到约95%。在小鼠和NHP的T细胞中，递送效率分别达到80%和40%。以LNP-RNA形式递送的基因书写疗法在小鼠体内的长期造血干细胞中平均实现了76%的编辑效率。

Tessera的基因书写技术平台受到大自然中的移动遗传元件（Mobile Genetic Elements，MGEs）的启发，有望克服基因编辑和基因治疗的局限性。它可以将任何碱基对改变为任何其他碱基对，进行小片段插入或删减，只需递送RNA就可以将整个基因写入细胞的DNA中。

参考资料：

[1] Tessera Therapeutics Presents New Preclinical Data Highlighting Advancements Across Its Portfolio Programs and Platforms at the American Society of Gene and Cell Therapy 27th Annual Meeting. Retrieved May 10, 2024, from https://www.tesseratherapeutics.com/news/tessera-therapeutics-presents-new-preclinical-data-highlighting-advancements-across-its-portfolio-programs-and-platforms-at-the-american-society-of-gene-and-cell-therapy-27th-annual-meeting-2