我们知道,正常情况下,我们的体细胞含有23对染色体。但在细胞生长与分裂过程中,错误不可避免。如果某些染色体拷贝增加或减少,这种情况就被称为非整倍体。
早在100多年前,科学家就注意到,非整倍体现象在癌细胞中异常普遍。现在我们知道,超过85%的癌细胞基因组都是非整倍体,但非整倍体与肿瘤的生长究竟有着怎样的关系,却存在很大的争议。
近年来,一种观点是染色体拷贝的增加会增加癌基因的含量,因此是一种推动癌症发展的机制,但这一理论仍缺乏研究证据的支持;另一种理论是,非整倍体是恶性肿瘤失去检查点控制所导致的后果。癌细胞与非整倍体,到底谁是因谁是果?
现在,一项发表于《科学》杂志的最新研究对这个百年谜题给出了清晰的答案!耶鲁大学Jason Sheltzer教授领导的团队指出,非整倍体的癌细胞依赖额外的染色体拷贝实现肿瘤生长;相反,消除这些额外的染色体,能够抑制肿瘤的形成。这项全新的机制也表明,选择性地靶向非整倍体中额外的染色体,有望带来全新的癌症治疗策略。
近半个世纪,科学家们通过基因过表达、敲除与诱导突变发生等手段,对大量单个癌基因建立了深入的理解。但这些用于操纵单基因的工具,却无法同时改变数百个基因,从而引起染色体尺度的改变。“长期以来,我们可以观察到非整倍体,但却不能对非整倍体进行操纵,因为我们缺乏合适的工具。” Sheltzer教授说。
近年来,基因编辑工具CRISPR的出现为研究人员提供了新的机遇。“我们基于CRISPR开发了一种新的工具,可以将整个染色体从癌细胞中剔除,这是一项重要的技术进步。通过这种方式操纵非整倍体,可以让我们对其发挥功能的方式产生更清晰的认识。” Sheltzer教授表示。
研究团队将他们开发的新工具称作“利用CRISPR靶向恢复非整倍体细胞的二体”(Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting,简称ReDACT)。
▲ReDACT示意图(图片来源:参考资料[1])
研究团队靶向了黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。在这些不同类型癌症的早期阶段,一种常见的染色体异常是1号染色体长臂出现第三份拷贝(即三染色体性)。研究团队利用ReDACT,切除了这些癌细胞系中1号染色体长臂上额外的拷贝。
结果,这些染色体数量回归正常的细胞失去了继续癌变的潜力,不再拥有形成肿瘤的能力。也就是说,非整倍体是促进癌变的因,而不是肿瘤发展过程中的副产物。
20年前,一篇《科学》论文提出了一种名为“癌基因成瘾”的现象:肿瘤的生成和发展存在依赖于某个癌基因的现象,只要敲除或抑制这个基因的表达,就能破坏癌细胞发展为肿瘤的能力。最新研究的作者发现,他们提出的机制与癌基因成瘾有着异曲同工之处,因此他们将这种现象命名为“非整倍体成瘾”(aneuploidy addiction)。
特定染色体拷贝的异常增加,是如何促进肿瘤发生的?研究团队继续对1号染色体长臂上的额外拷贝进行了研究。他们发现,长臂上的MDM4是剂量敏感基因,该基因的过度表达会抑制抑癌基因p53的信号通路,因而促进肿瘤生长。
非整倍体成瘾的特征是癌症发展的重要前提,也可能成为它们的弱点。研究团队敏锐地发现:或许能利用这一特性,靶向并消灭非整倍体的癌细胞。
此前的研究表明,1号染色体上编码的尿苷胞苷激酶2基因(UCK2),是激活某些药物(例如正在临床试验中的抗癌药RX-3117,以及尿苷类似物3-Deazauridine)所必需的。最新研究发现,由于UCK2过度表达,1号染色体有额外拷贝的细胞对这些药物更敏感。这种敏感性意味着药物可以改变细胞演变的方向,让它们远离非整倍体,同时也远离癌变的风险。
研究团队在实验中初步验证了这一策略的可行性:他们混合了20%的非整倍体细胞和80%的正常细胞,很快被非整倍体接管了——9天后,非整倍体就占据了75%。但当研究人员将最初的细胞混合物暴露在3-Deazauridine中,同样是9天之后,非整倍体细胞仅占4%。因此,这些与UCK2基因相关的药物,有可能针对非整倍体成瘾,带来全新的治疗策略。
▲1号染色体长臂上额外的染色体会增加UCK底物的敏感性(图片来源:参考资料[1])
Sheltzer教授表示,研究团队接下来的目标是将这项突破推进到动物模型中,评估其他药物与非整倍体的作用,并且与医药公司合作,从而推进至临床试验阶段。我们期待,这项解决了百年之谜的重要发现,最终将带来造福癌症患者的新疗法。
参考资料:
[1] Vishruth Girish et al, Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adg4521
[2] Eliminating extra chromosomes in cancer cells prevent tumor growth. Retrieved July 6th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/994795
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