我们知道，正常情况下，我们的体细胞含有23对染色体。但在细胞生长与分裂过程中，错误不可避免。如果某些染色体拷贝增加或减少，这种情况就被称为非整倍体。

早在100多年前，科学家就注意到，非整倍体现象在癌细胞中异常普遍。现在我们知道，超过85%的癌细胞基因组都是非整倍体，但非整倍体与肿瘤的生长究竟有着怎样的关系，却存在很大的争议。

近年来，一种观点是染色体拷贝的增加会增加癌基因的含量，因此是一种推动癌症发展的机制，但这一理论仍缺乏研究证据的支持；另一种理论是，非整倍体是恶性肿瘤失去检查点控制所导致的后果。癌细胞与非整倍体，到底谁是因谁是果？

现在，一项发表于《科学》杂志的最新研究对这个百年谜题给出了清晰的答案！耶鲁大学Jason Sheltzer教授领导的团队指出，非整倍体的癌细胞依赖额外的染色体拷贝实现肿瘤生长；相反，消除这些额外的染色体，能够抑制肿瘤的形成。这项全新的机制也表明，选择性地靶向非整倍体中额外的染色体，有望带来全新的癌症治疗策略。

近半个世纪，科学家们通过基因过表达、敲除与诱导突变发生等手段，对大量单个癌基因建立了深入的理解。但这些用于操纵单基因的工具，却无法同时改变数百个基因，从而引起染色体尺度的改变。“长期以来，我们可以观察到非整倍体，但却不能对非整倍体进行操纵，因为我们缺乏合适的工具。” Sheltzer教授说。

近年来，基因编辑工具CRISPR的出现为研究人员提供了新的机遇。“我们基于CRISPR开发了一种新的工具，可以将整个染色体从癌细胞中剔除，这是一项重要的技术进步。通过这种方式操纵非整倍体，可以让我们对其发挥功能的方式产生更清晰的认识。” Sheltzer教授表示。

研究团队将他们开发的新工具称作“利用CRISPR靶向恢复非整倍体细胞的二体”（Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting，简称ReDACT）。

▲ReDACT示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究团队靶向了黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。在这些不同类型癌症的早期阶段，一种常见的染色体异常是1号染色体长臂出现第三份拷贝（即三染色体性）。研究团队利用ReDACT，切除了这些癌细胞系中1号染色体长臂上额外的拷贝。

结果，这些染色体数量回归正常的细胞失去了继续癌变的潜力，不再拥有形成肿瘤的能力。也就是说，非整倍体是促进癌变的因，而不是肿瘤发展过程中的副产物。

20年前，一篇《科学》论文提出了一种名为“癌基因成瘾”的现象：肿瘤的生成和发展存在依赖于某个癌基因的现象，只要敲除或抑制这个基因的表达，就能破坏癌细胞发展为肿瘤的能力。最新研究的作者发现，他们提出的机制与癌基因成瘾有着异曲同工之处，因此他们将这种现象命名为“非整倍体成瘾”（aneuploidy addiction）。

特定染色体拷贝的异常增加，是如何促进肿瘤发生的？研究团队继续对1号染色体长臂上的额外拷贝进行了研究。他们发现，长臂上的MDM4是剂量敏感基因，该基因的过度表达会抑制抑癌基因p53的信号通路，因而促进肿瘤生长。

非整倍体成瘾的特征是癌症发展的重要前提，也可能成为它们的弱点。研究团队敏锐地发现：或许能利用这一特性，靶向并消灭非整倍体的癌细胞。

此前的研究表明，1号染色体上编码的尿苷胞苷激酶2基因（UCK2），是激活某些药物（例如正在临床试验中的抗癌药RX-3117，以及尿苷类似物3-Deazauridine）所必需的。最新研究发现，由于UCK2过度表达，1号染色体有额外拷贝的细胞对这些药物更敏感。这种敏感性意味着药物可以改变细胞演变的方向，让它们远离非整倍体，同时也远离癌变的风险。

研究团队在实验中初步验证了这一策略的可行性：他们混合了20%的非整倍体细胞和80%的正常细胞，很快被非整倍体接管了——9天后，非整倍体就占据了75%。但当研究人员将最初的细胞混合物暴露在3-Deazauridine中，同样是9天之后，非整倍体细胞仅占4%。因此，这些与UCK2基因相关的药物，有可能针对非整倍体成瘾，带来全新的治疗策略。

▲1号染色体长臂上额外的染色体会增加UCK底物的敏感性（图片来源：参考资料[1]）

Sheltzer教授表示，研究团队接下来的目标是将这项突破推进到动物模型中，评估其他药物与非整倍体的作用，并且与医药公司合作，从而推进至临床试验阶段。我们期待，这项解决了百年之谜的重要发现，最终将带来造福癌症患者的新疗法。

参考资料：
[1] Vishruth Girish et al, Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adg4521
[2] Eliminating extra chromosomes in cancer cells prevent tumor growth. Retrieved July 6th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/994795