美国 FDA 于 10 月 21 日发布了“神经退行性疾病的人类基因治疗”定稿指南（点击进入识林小程序，阅览指南全文），为开发相关产品的生物制药公司提供化学、生产和控制（CMC）、临床前研究以及临床试验设计等方面的指导。

该定稿指南以 2021 年 1 月的指南草案为基础，同意了行业反馈的一些要求，包括修改指南中关于使用交叉试验的语言，提供了更多关于使用可比性研究评估批准后生产变更对产品的影响的详细信息，并取消了与残留产品相关的杂质限度。

删除 10ng 残留限制

FDA 在这份 16 页的定稿指南中，就 CMC 方面指出，“我们建议申办人仔细考虑用于制造病毒载体的细胞系的特征，这些特征可能会影响最终产品的安全性（例如致瘤序列的存在），并限制残留的宿主细胞 DNA 水平和 DNA 大小。”

此前，指南的草案建议用于治疗神经退行性疾病的基因治疗载体“不要在致瘤细胞系中生长，如果可能的话，残留宿主细胞 DNA 水平应设置为低于 10 ng/剂。”

之后，瑞士合同生产商龙沙（Lonza）以及生物制药商诺华和辉瑞对草案提出质疑并提交反馈意见。辉瑞在 2021 年 4 月的反馈意见中指出，“鉴于大量证据表明，这对于腺相关病毒（AAV）的生产是不可行的，我们建议修改文本以去除固定的数字，鼓励申办人指定并证明适当的水平。”

随访时间

关于临床试验方面的考量，定稿指南包括一个关于随访时间的新部分，这部分并不在草案中，FDA 指出，“提供有关基因治疗产品安全性和有效性的足够信息所需的随访时间取决于基因治疗产品的许多方面，包括载体持久性、基因组整合和转基因活性，以及随访的目标（例如，安全性与临床效果的持久性）。除了监测安全性外，建议进行长期随访以评估临床效果的持久性。”

可比性

业界还要求指南提供更多关于申办人在进行批准后生产变更后应如何评估产品可比性的详细信息。

指南指出，“可比性研究的范围应取决于生产变更、分析方法检测产品变化的能力以及临床开发阶段。在与 FDA 讨论了拟议的可比性方案和生产变更后，申办人应准备好进行可比性研究。保留足够的样品（例如，过程物料、原料药、原料药中间体和制剂）至关重要。进行可比性研究后，申办人应提交来自可比性研究的数据作为对 IND 的增补。”而指南草案提供的关于评估可比性的信息非常有限。

交叉设计

关于交叉设计方面的变化，草案解释了“当可以清楚地确定疾病进展时，也可以在此类试验中考虑交叉设计。”但定稿指南对这方面进一步淡化，删除了这句话，并指出，“在适当的情况下，可以在并行对照试验中考虑交叉设计，以允许对照组患者在完成试验的随机对照部分后接受基因治疗产品。为了进行额外的预先指定的有效性评估， 我们建议在开放标签延长器内，患者、研究者、现场人员和现场监察员对随机治疗期的治疗组分配保持盲态。”

作者：识林-苜蓿