在监管机构FDA和制药公司长达三年的拉锯战中，Makena撤市与否或即将尘埃落定。

Makena是首款获FDA加速批准早产预防药，但无论是其定价还是临床有效性，一度成为快速批准药物争论的焦点。此次，在10月为期三天的FDA专家咨询会上，专家组最终以14：1的投票结果支持将备受争议的早产预防药Makena撤市。

备受争议的Makena

Makena最初由AMAG制药公司开发，该公司于2020年被Covis制药收购。

早在2011年，FDA加速批准Makena上市，用于预防孕妇早产。此次加速批准是基于一项随机、双盲、安慰剂对照试验。试验结果显示，Makena治疗组37周以下分娩的风险为36.3%，对照组为54.9%；35周以下分娩的风险为20.6%，对照组为30.7%。对比这两组数据，Makena能够显著降低早产风险约33%的概率。

然而，由于种种因素，上市8年后即2019年，Makena临床III期数据才向FDA提交，结果不尽人意，后续试验未能达到预期临床获益。

具体来看，在III期临床试验中，Makena的表现并没有明显好于安慰剂。结果显示，Makena治疗组36周以下早产发生的概率为11%，而安慰剂组为11.5%；预先指定的新生儿发病率和死亡率综合指数标准的患者百分比这项数据上，Makena治疗组为5.4％，安慰剂组为5.2％。

两组数据的巨大落差，使Makena药物掉入巨大争议漩涡。同年，FDA咨询小组建议将Makena从市场上撤出，理由是“现有证据不能证明Makena对其批准的用途有效”。在会上，9名委员会小组成员支持撤销Makena的加速批准，另外7名小组成员认为该药可以继续留在市场，但还得进行新的验证性研究。

自那时起，Makena就一直活在制药公司与FDA的“拉扯”下，撤市与否悬而未决。

除了疗效争议，Makena上市以来的定价也时常被诟病。上市前，医院以配药方式提供的注射剂为10美元/针。然而，拿到加速批准后，Makena身价一度飞涨至1500美元/针，这引起了患者、医生和其他健康倡导者的强烈抗议。迫于种种压力，Makena最终药物定价为690美元/针。

14：1！Makena去留或尘埃落定

就“Makena去留”问题，Covis公司仍在不断挣扎，与监管机构FDA持续交锋。

此前，FDA在简报文件中写道，允许Makena留在市场上，将破坏加速审批路径的完整性，并使患者不必要地暴露在与未证明有效的药物相关的风险之中。今年6月16日，Covis公司宣布，FDA已经批准其争议产品Makena于10月举行听证会，以争取这款治疗孕妇早产的药物得以延续产品周期。

而今，Makena的去留更加“明晰”。美东时间2022年10月17-19日，FDA咨询委员会就“Makena去留”举行为期三天的听证会，最终以14：1的投票结果支持将备受争议的早产预防药Makena撤市。

会上，Covis公司坚持认为，一项后续试验表明，该药仍然可以帮助早产风险较高的黑人女性，与验证性研究相比，这些女性在原始试验中所占比例更大。但该公司仍难以说服专家组在进行长期后续研究以确证其论点的同时，让药物继续留在市场上。

“未得到满足的需求不是将一个不知道是否有效的药留在市场上的理由。”专家组成员之一、宾夕法尼亚大学Perelman医学院生物统计学、医学伦理和卫生政策名誉教授Susan Ellenberg的一番话代表了大多数专家组成员的心声。

她补充指出，并不认同“如果Makena从市场上撤销就无法进行新的研究”一说。如果在进行试验时让它继续留在市场上，反而可能会阻碍其它药物的开发。

不过，虽然FDA得到了专家小组对撤销该药的支持,但可能还需要六个月才能做出Makena去留的最终决定。

这次的听证会受到各方的密切关注，会议被视为是对于“FDA在临床证据表明药物对最初批准的用途无效时，行使其撤销批准权力”的测试。 

“加速审批”是把双刃剑？

近年来，关于FDA加速批准是否该“刹车”，议论纷纷。

加速批准途径是FDA用于加快开发针对严重或危及生命疾病的药物的几种方法之一。在此途径下，考虑到病情的严重性、罕见性或流行程度，以及替代疗法的缺乏性，FDA可以使用可能预测临床受益的替代终点的临床数据批准在研疗法的监管申请。

不过，“后续研究失败”与“FDA试图撤回加速批准”之间的漫长鸿沟，不断凸显“撤回机制不完善”这一缺陷，FDA对被证实无效药物的撤回中所表现出的反应迟缓亦饱受诟病。

“撤回根据加速审批程序批准的药物太麻烦了。” 公共市民健康研究主任迈克尔卡罗姆公开表示。与此同时，许多政策制定者也注意到，制药商经常延迟完成所需的验证性实验，比如Makena长达8年才给出具体临床数据。

“我认为重要的是，我们要避免走上一条会导致监管混乱的道路。”佛罗里达大学医学院儿科主任Mark Hudak表示，“加速批准有非常明确的期望，但这些期望在Makena的验证性研究中没有达到。”

对于各方“讨伐声”，美国国会也在试图提高FDA撤回加速清除药物的能力。今年6月，据《华尔街日报》报道，美国众议院通过了一项包含改革建议的法案，旨在让FDA对加速审批项目有更多控制权，在验证性试验中有更多的发言权。具体来讲，FDA能够在加速途径批准之前要求进行验证性试验，强制及时完成等，在这些研究如何进行方面拥有更多发言权。对于不能证明其疗效的加速批准药物，FDA不需要走很多程序就可以将它们从市场上加速撤出。

此外，针对如何改进快速批准的相关建议，此前在《JAMA内科学》杂志发表的一个研究中，Kesselheim及其合作者曾就应该使用什么样的生物标志物作为加快批准的依据向FDA提出了建议。获得普遍支持的观点是，FDA应该把最终确定验证性试验的方案作为加速批准的条件之一，一旦验证性试验失败，将自动触发将药物从市场上撤回的决定。

参考资料：
1.Speedy FDA approvals in focus as agency weighs withdrawal of preterm birth drug
2. FDA advisers back withdrawal of controversial drug for preterm birth