生物医药跨入新时代。以发展最快的细分板块——单抗为例，2010年后中国大分子药物研发方兴未艾，加之药审改革，资本市场转热，国内抗体新药研发迅速爆发。据统计，2015年起抗体新药申报数量已达两位数，2017、2018年均超过40款，2020年申报量更是打破记录达到81款，与2013年国内4个抗体新药申报数相比有了质的飞跃。以上申报数虽计入了部分融合蛋白药物如抗体融合蛋白、IL-15、VEGF/FGF等新药，但国内260款大分子药物申报中，单抗就有178款，占受理大分子新药数量的68%。

截至2020年11月，美国FDA累计批准96款抗体药物，其中2016-2020年五年合计批准61款，占到总数的三分之二。在中国，目前有23个国产抗体上市，加上已批准的39个进口单抗，共批准62个抗体药物。包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗等明星产品的生物类似药陆续上市。“国内生物药起点高，发展迅猛。不过，创新单抗药物临床上仍然缺乏。”权威专家徐增军博士日前在为国内生物医药产业点赞的同时也不忘提醒业界进一步创新升级。

2021年及未来十年，全球生物制剂领域不断有重磅品种专利到期，给生物药提供了更大的结构性机会。国家“十四五”规划明确将生物医药纳入专项。新时代，生物医药将聚焦关键核心技术和产品的攻关，着力有效解决“卡脖子”问题，为生物医药高质量发展提供战略支撑。不难预判，集群式创新浪潮将对生物药产业链、供应链、价值链产生前所未有的深刻影响。看懂趋势，才会成为趋势的一部分。十年来，国内生物药打下坚实基础。新十年，又将迎来怎样的新景象？

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产业换挡提速，
临床使用比例大幅攀升

随着新一轮科技革命和产业变革不断深入和加速，过去让人敬而远之的“贵族”药逐渐平民化，且单抗药物特异性高、毒副作用小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效，极大提高了生物药的临床可及性。

如复宏汉霖的阿达木单抗“汉达远”2020年12月7日获国家药监局批准上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及斑块状银屑病。这是复宏汉霖在国内上市首个生物类似药利妥昔单抗、首个中欧双批国产生物类似药曲妥珠单抗后，成功拿下的第三款单抗生物药。恒瑞、信达、三生国健、康方、天境生物等排头兵对利妥昔单抗、贝伐珠单抗等临床需求大的明星产品均有布局，且研发管线颇具特色；石药、齐鲁等传统药企加速转型。

除国内市场，“中国籍”生物类似药也开始征战海外。复宏汉霖的曲妥珠单抗成功登陆欧洲市场，已在英国、德国、葡萄牙、西班牙上市销售，并赢得英国国家医疗服务体系的认可，现已进入伦敦多家享誉国际的顶尖全科医院和癌症专科医院，包括皇家马斯顿医院、英国国王学院医院、英国伦敦大学医院、英国圣乔治医院等。中国生物药已形成“竞争国际化”的新格局。

生物药彰显出传统化药所不具备的明显优势，给临床上难治性疾病的治疗带来新的用药选择和治愈希望。2019年全球销售额前10的药品中，生物药占80%，多为抗体药物。近五年国内外以单抗为代表的生物药在临床的使用比例更是大幅攀升。

米内网最新公布的《中国公立医院终端用药格局》报告更直观地指出，2015-2019年公立医院终端抗肿瘤药单抗年销售额（以终端平均零售价计算）增长率都在20%~40%区间，尤其2017年开始骤增，短短三年走出了所有股民最想看到的曲线。受医保因素影响，不少抗肿瘤药借DTP药房等形式在零售端大放异彩。2017-2019年中国城市零售药店终端抗肿瘤药中，单抗药物销售占比从24.02%提高到40.49%。

有行业专家直言，“以单抗为代表的生物药可谓逆势崛起。这样的高增长是受疫情影响，是在2020年上半年我国三大终端六大市场药品销售额同比增长为-10.7%，公立医院药占比降至33.3%的大环境下实现的。曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗3个品种占据国内90%以上的单抗市场，说明这些生物药的安全性、有效性优势，在临床上得到了医生、患者及家属越来越多的认可。若医保谈判品种进一步增加，需求释放、技术迭代，对比美国生物制剂市场份额占比过半的规模来看，国内生物药尚有巨大的空间挖潜。”

从世界生物医药产业发展趋势来看，目前正处于生物医药大规模产业化的开始阶段。业内预计，全球生物医药产业将逐步成为世界经济的引导产业。然而中国生物药及生物类似药市场份额仅占全球的1%，随着中国生物医药产业政策的大力扶持，产业规模持续增长，研发创新投入不断加大，在智能技术驱动下生物医药产业呈集聚化发展趋势，未来十年是难得的窗口期。前述专家称，“政策层面看，三医联动促进有效供给。从近三年国内终端最畅销品牌TOP20的变化就能看出行业在加速洗牌。前十大畅销品牌2017年没有单抗药物，而到2019年已有三个单抗药物进入前十。可见，临床上生物药的使用比例将会逐步提升。”

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真实世界里，
苯甲醇作为防腐剂存潜在风险

随着生物制剂在临床上使用的深度和广度不断递进，有关真实世界的案例也越来越引起行业关注。临床上对生物药的科学认识也在不断提高，并通过实践总结充分认识不同人群的治疗获益和风险。过去几年，美国临床专家已在真实世界临床使用中先后发现了十多例因冲洗中央血管内导管的生理盐水中包含苯甲醇而导致新生儿死亡的严重不良反应，引起了全社会广泛关注。

据了解，生物制剂多为蛋白、多肽等大分子注射制剂。一般单次剂量的注射剂通过灭菌的方法来达到无菌，而对不能灭菌的注射剂和多次剂量的注射剂，则会在处方中或稀释液中添加抑菌防腐剂，以防止在制造、储藏和使用时可能发生的微生物污染。作为制剂处方中的组成部分之一，防腐剂的正确使用对保证药品质量方面起着重要作用。

然而，许多防腐剂本身存在着一定的毒副作用，会在用药安全方面造成隐患。EMA专门就苯甲醇作为药品防腐剂出台了许多指导性文件，其中重点关注了由于药品中包含苯甲醇而导致的新生儿死亡风险。梳理美国临床案例发现，对婴儿、孕妇和哺乳期妇女需谨慎使用含苯甲醇的药物，并需严防长期使用带来的毒性累积。

令不少临床专家担心的是，防腐剂的毒性存在较大的未知性，因相关研究缺乏，临床上又缺乏有效的预防管理。首都医科大学附属北京天坛医院药学部赵志刚教授表示：“这个问题在临床上时常被忽视。苯甲醇在体内的清除受年龄（代谢发育）、乙醇脱氢酶在不同种族中的多态性等因素影响，较难确定其阈值剂量。”

忽视这个问题会带来怎样的后果？据赵志刚介绍：“除引起新生儿死亡风险外，在临床上使用含苯甲醇作为防腐剂的静脉输注药液可能引起的不良反应还包括：溶血作用，注射部位发生青紫；引起头晕、头痛、软弱疲乏、记忆力减退等中枢神经系统毒性；臀肌挛缩并发症等。综合国外的临床经验，随着科学技术的不断进步，尽量避免在药品中添加防腐剂已成为新的临床诉求。况且相对中药、化药来说，生物药在国内临床上使用的时间并不算长，在真实世界里，广大临床医生（尤其是基层医生）、患者对它的理解和认识都需不断提高，日后类似这种添加防腐剂引起的不良反应也必将引起重视。”

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监管升级，
规范化使用刻不容缓

面对社会关切，国内外监管机构加强了制剂中抗微生物防腐剂的控制要求。

从EMA相关指导文件看，监管层鼓励通过技术创新去防腐剂。中国的监管理念也在与国际接轨。2020版《中国药典》等法规对药品中抑菌剂的使用限制趋于严格。

“注射剂应尽可能避免在中间品和成品中添加抑菌剂，尤其是含汞类抑菌剂。单剂量注射用冻干制剂中不得添加任何抑菌剂，除另有规定外；单剂量注射液不得添加抑菌剂。而对多剂量制品，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来确定是否使用有效的抑菌剂，如需使用应证明抑菌剂不影响制品的安全性与效力。添加抑菌剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定控制范围。”仔细品味新版《中国药典》，明显感受到国内监管层在从严管理添加防腐剂的问题。

还有一个环节也易被忽视，但同样重要：含有防腐剂生物药的临床规范化使用。

在实际使用中，对多剂量且包装中配有含防腐剂稀释液的静脉输注药物，由于受医院实际条件限制（如冰箱容量、数量），在药品开封后，剩余药品常由患者自行带回家保管。那么，下次治疗时再由患者带回医院进行输注会不会存在潜在风险？

赵志刚表示：“患者自行储存管理存在一定风险，需提升医生、护士及患者相关规范意识，避免因药品不当储存而带来的不良事件、药品效力降低及医患纠纷等。”他指出，“即使稀释时采用了含有防腐剂的稀释液，生物药的规范贮存条件依然非常严格，一般患者很难保证在来回医院的路途中及在家中能严格按规范对输注药物进行保存。如保存不当，可能在后续输注中造成不良事件。此外，医生、患者、护士更需注意保存不当药品因效力降低而导致患者病情无法得到有效控制。因为肿瘤本身特性，治疗后出现疾病进展可能会被判定为正常疾病进展，无法有效判断是否是因真实世界中药物贮存不当引起药效降低而错失了有效控制的机会。”

总之，新时代，国家要求着眼于有力有效解决痛点问题。随着技术的不断攻坚，不含防腐剂的单抗生物药已经成为主导，目前国内已上市的单抗药品中，除进口曲妥珠单抗外，均不含防腐剂。