6月22日，FDA发布《人用药品和生物制品有效性的实质性证据的证明》修订版指南草案，并发布联邦公告公开征求意见。该草案对2019年版指南草案进行了整体重构，其中“一项充分且良好对照的临床试验加确证性证据”成为满足有效性实质性证据标准的常规路径。

自FDA前局长Martin Makary于2025年底在媒体访谈中提出将默认单项临床试验可满足上市要求，到2026年2月Makary及前CBER主任Vinay Prasad在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文称“一项充分且良好对照的研究结合确证性证据将作为新产品上市许可的基础”，FDA终将该政策在指南中落地。

Makary和Prasad都已离开FDA，但FDA加速临床试验效率以加快药物开发上市速度的政策导向未变。这份指南也是美国卫生部（HHS）于6月22日发起的“临床试验开拓者行动”（Operation TrialBlazer）计划中提及的关键步骤之一。

“单项试验”细分两条路径，可行需满足前提条件

本次修订最核心的变化在于，将2019版草案中位于次要地位的“一项充分且良好对照的临床研究加确证性证据”，在新版指南草案中确立为主要框架，并加以详细阐述。

由于缺乏第二项试验予以佐证，FDA总体上预期此类有效性证据须涉及高度有说服力的单项试验或强有力的确证性证据来源，由此分为两种情形：

情形一：一般性单项试验 + 强确证性证据

此路径的核心逻辑在于，确证性证据的强劲程度足以弥补单项试验在证据体量上的不足，二者形成互补。

因此，在此路径下，FDA对确证性证据的强度有着较高的期待。该确证性证据原则上应来源于已完成的、具有科学严谨性的研究数据，且须与拟议适应症之间存在密切的科学关联性。FDA在评估该关联性时，重点关注疾病病理生理基础的可比程度、药物作用机制在不同疾病状态下的一致性，以及疗效评价指标在研究间的相似性。此外，同类药物已获批适应症的临床试验数据亦可作为确证性证据的可接受来源，其评估标准涵盖新药与同类已上市药物在药理机制上的趋同程度、关键疗效指标在研究间的可比性、药物效应在类别内的一致表现，以及同类药物获批数量的充分性。

此路径下，最终有效性的证明取决于单项试验的自身质量与外部确证证据强度的综合判断。

情形二：高度有说服力的单项试验 + 早期研究确证

当缺乏可供利用的强确证性外部数据来源时，FDA要求单项试验本身必须达到“高度有说服力”的证据标准，以独立承载有效性的主要证明责任。在此情形下，早期研究阶段积累的药理学、毒理学及初步临床探索数据将作为确证性证据的组成部分，但其对总体证据体系的贡献程度，取决于单项试验结果。

FDA对“高度有说服力”的单项试验设定了一系列结构性要求。在设计层面，试验须具备向美国临床实践充分外推的能力，受试人群应具有广泛代表性，多区域试验中须纳入足够数量的美国患者，对照组及伴随治疗方案须与现行标准诊疗规范保持一致。在分析计划层面，主要疗效终点须选用具有明确临床意义的事件性指标，统计检验水准的设定须将试验前药物有效性的先验概率纳入考量——对于疾病机制认知有限或药物作用路径尚不明确的情形，常规显著性水平可能不足以有效控制假阳性风险，须采取更为严格的统计标准，等等。

此外，FDA明确，当一项设计严谨的试验已产生极为显著的阳性结果时，后续开展第二项试验可能在伦理上不具备合理性，这一因素也构成接受单项试验路径的正当理由。在此情形下，早期研究信息将在最终实质性证据的认定中发挥确证性功能。

除详述单项试验路径外，新版指南草案仍保留“两项及以上充分且良好对照的临床试验”，以及“基于已获批药品已知有效性（用于新人群或不同剂量、给药方案、给药途径或剂型）”的路径，供申办者基于项目实际情况进行选择。

申办者须在启动该单项试验前就采用此路径与FDA进行事先讨论。申办者应在pre-IND会议即开始与FDA讨论有效性证据的路径规划，最迟应在II期结束会议（End-of-phase 2）之前。

进一步细化“监管灵活性”边界，并强调安全性数据要求不可忽视

新版指南草案将原有“额外灵活性的临床情形”重构为“监管灵活性”章节，FDA会对可能需要灵活性的临床情形（疾病严重程度、未满足的需求、疾病罕见性）进行综合考虑，但要求申办者必须展示充分的有效性证据。指南结合试验设计、确证性证据的来源/强度说明了灵活性如何应用。

试验设计中外部对照、临床终点选择、主统计分析的成功标准及罕见病等小样本临床试验的有效性描述均可接受一定程度的灵活调整。对于确证性证据，来源除了机制性证据（Mechanistic evidence），还可考虑自然病程数据及其他合理来源数据。

值得一提的是，在刚结束的生物技术创新组织（BIO）2026国际大会上，与会业界人士对于“监管灵活性”一词表达担忧，认为其可能暗示某种规则让步或是降低标准，存在不确定性。

草案同时新增独立的“安全性考量”章节，提醒申办者申办者可能需要更大规模或更长时间的试验或开展一项额外试验以确保安全性数据库充分。