再生元（Regeneron Pharmaceuticals）今日宣布，美国FDA已加速批准基因疗法Otarmeni（lunsotogene parvec，DB-OTO），用于治疗经分子检测确认存在OTOF基因双等位基因变异、耳蜗外毛细胞功能保留，且同侧耳既往未接受人工耳蜗植入的儿童及成人重度至极重度、以及极重度感音神经性听力损失患者。根据新闻稿，Otarmeni是首个用于治疗OTOF相关听力损失的体内基因疗法。

OTOF相关听力损失是一种超罕见疾病。尽管患者耳部所有结构均完整，但由于OTOF基因变异会导致功能性otoferlin蛋白缺失，而该蛋白对于内耳感觉细胞与听神经之间的信号传递至关重要，因此患者难以拥有正常听觉功能。过去，遗传性OTOF相关听力损失被认为是永久性的，通常需终身依赖辅助设备管理。尽管这些设备可通过放大声音改善不同程度听损患者的听力，但目前尚无法恢复完整频谱的声音感知。

FDA此次批准主要基于关键性CHORD试验结果，其中患者在治疗24周时平均纯音测听（PTA）显示听觉敏感度改善。在该研究中，20名受试者（年龄10个月至16岁）通过耳蜗内灌注接受单次Otarmeni治疗，为单侧给药（单耳；n=10）或双侧给药（双耳；n=10）。疗效结果显示：

80%（20例中的16例）在24周时纯音测听评估达到≤70dB HL的听力改善阈值，达到试验主要终点；另有1名受试者于48周时达到该阈值。该阈值对应临床标准，即支持自然听觉，通常无需人工耳蜗植入。

70%（20例中的14例）在24周时听觉脑干反应（ABR）达到≤90分贝，达到试验关键次要终点。ABR通过记录声音刺激引发的脑干电信号，对听觉功能进行客观确认。

对随访至48周的患者而言，所有既往应答者均维持治疗应答；全部受试者中42%（12例中的5例）达到正常听力水平，可听见耳语声（≤25dB HL）。

在CHORD研究安全性评估人群（n=24）中，与Otarmeni相关最常见的不良反应（≥5%）包括中耳炎、呕吐、恶心、头晕、操作相关疼痛、步态障碍及眼震。

Otarmeni是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，适用于治疗部分由OTOF基因变异导致无功能otoferlin蛋白产生的儿童及成人重度至极重度、以及极重度感音神经性听力损失患者。该疗法通过向耳蜗灌注经改造的非致病病毒载体，将功能性OTOF基因递送至目标部位，旨在帮助患者恢复持久且符合生理机制的听觉功能。Otarmeni给药手术采用与人工耳蜗植入类似的方式，因此可用于低龄婴儿。在该基因疗法中，新导入的OTOF基因受专有细胞特异性Myo15启动子调控，旨在将其表达限制于正常表达otoferlin蛋白的毛细胞中。