3月24日，PMDA发布《关于预先设定被认定为既定条件的药品（化学品）生产工艺参数的变更分类的基本考虑要点（早期考虑）》，旨在澄清化学药生产过程中被判定为既定条件（Established Condition, EC）的工艺参数如何在初始申报时预设变更分级。

在EC的具体操作方面，FDA的《ICH Q12: FDA 监管产品的实施注意事项》将EC相关变更分级的主动权（也包括责任）交给企业，未作更具体指导；EMA的《在欧盟实施ICH Q12药品生命周期管理的技术和监管考虑的说明》甚至指出Q12中的EC评估框架与其变更法律框架不符，并要求EC的使用遵循其变更法规。我国未对EC发文，目前主要聚焦于批准后变更管理方案（PACMP）工具。曾有文献指出，日本对于EC的应用较为广泛。

PMDA指南侧重于厘清可接受范围（Proven Acceptable Range, PAR）与操作范围（Normal Operating Range, NOR）的关系，旨在明确“一部变更”与“轻微变更”事项的界限（大致可类比我国“重大变更”和“中等/微小变更”）。此外，指南点明工艺能力指数（Cp/Cpk）作为判定“变更范围余量”的客观统计依据，为企业提供了一套比欧美指南更具参考性的模板。

指南将参数与“不适合边界”的关系分为三种情况讨论。其中，“不适合边界”即工艺参数的上限范围，有数据证实超出则产品不合格，下面将采用ICH Q8的术语“失败边缘”（edge of failure）。

情形一：当PAR限度=“失败边缘”时

当申报工艺参数波动超出PAR即导致质量不合格时，“失败边缘”等同于PAR限度。申报资料提交方式分为三种策略：

• 申报工艺参数范围=PAR限度：此时变更工艺参数均为“一部变更”。

• 申报工艺参数范围＜PAR限度，与NOR相当：此时即使参数变更范围还在PAR内，变更仍需按“一部变更”处理。申请人需考虑设备性能及操作变动对参数波动的影响。

• 申报工艺参数范围远小于PAR限度：若申报范围与PAR限度值之间保有充分余量，后续工艺参数变更可按“轻微变更”处理。

PMDA强调，申请人在申请“轻微变更”分级时，必须提供科学客观依据，避免定性描述。客观依据包括工艺验证结果、基于实际设备生产数据的工艺能力指数（Cp/Cpk）以及设备校准与验证记录。

情形二：当“失败边缘”未确定，但工艺参数被定为CPP时

对于关键工艺参数（CPP），即使在研究范围内未触及“失败边缘”，PMDA也推定“失败边缘”存在于PAR限度值附近的外部。因此，工艺参数的变更分级设定原则沿用情形一。

情形三：当“失败边缘”未确定，工艺参数也非CPP时

若并未触及“失败边缘”，申报工艺参数非CPP，但无法合理排除对质量的影响而被判定为EC，申请人可将PAR范围内的工艺参数变更均作为“轻微变更”处理。此时申请人还需在CTD中解释该参数对关键质量属性（CQA）影响有限的理由及研究结果。

不过，上述操作都是基于单个工艺参数范围。PMDA补充强调，工艺参数间存在显著相互作用的情况，此时单纯设定个体参数的PAR不足以保证质量。申请人需通过实验设计（DoE）等多变量分析，以多变量控制、模型或设计空间（Design Space）的形式申报。此类EC的变更分级判定准用本指南基本思路，并依据模型变更带来的风险程度进行个案处理。

最后，PMDA提醒企业，申报资料中变更分级在产品上市后并非就此不变。在产品生命周期管理中，若因生产场地变更或设备调整导致原有的“安全余量”缩减，企业必须通过变更管理程序，主动将“轻微变更”事项调回“一部变更”