胰腺癌被称为“癌中之王”，是最致命的恶性疾病之一，预计到2030年将成为癌症的第二大死因。尽管临床已有多种治疗策略，但晚期胰腺癌患者的总生存期仍有待提高。Quemliclustat是一种强效的CD73选择性小分子抑制剂，能够有效阻断腺苷的产生，从而恢复免疫系统的正常功能，目前正在多种肿瘤中开展相关探索研究。

近日，ARC-8的1b期研究结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine），表明在未经治疗的转移性胰腺癌患者中，使用quemliclustat联合化疗（吉西他滨/白蛋白紫杉醇），经确认客观缓解率（ORR）为38%、经确认的疾病控制率（DCR）为86%、中位缓解持续时间（DOR）为5.5个月、中位总生存期（OS）为19.4个月、中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，展现出具有潜力的治疗效果，值得临床关注。

ARC-8试验是一项正在进行中的开放标签研究，采用了经典的两阶段设计。研究纳入经细胞学或组织学诊断为转移性胰腺导管癌、既往未接受过相应治疗的患者。第一阶段为剂量递增阶段，共纳入22例患者，探索了不同剂量（25 mg~125 mg）的quemliclustat+化疗（G/nP，吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇）+PD-1抑制剂赛帕利单抗（zimberelimab）的安全性，最终确定了quemliclustat 100 mg为后续研究的推荐剂量。第二阶段为剂量扩展阶段，116例患者被随机分配接受quemliclustat+化疗，或quemliclustat+化疗+zimberelimab。

剂量扩展阶段数据截止时（2022年2月28日），中位生存随访时间为21.1个月。双联治疗组的疗效表现较三联治疗组更优，具体而言：

ORR：双联治疗组和三联治疗组经确认/未经确认的ORR分别为38%/41%和25%/34%；
DCR：经确认/未经确认的DCR相同，双联治疗组和三联治疗组分别为86%和72%；
中位DOR：双联治疗组为5.5个月，长于三联治疗组的3.7个月；
中位OS：双联治疗组长于三联治疗组（19.4个月 vs. 14.6个月）；
中位PFS：双联治疗组仍更长（8.8个月 vs. 4.9个月）。

事后分析发现，截至2023年6月19日，中位生存随访时间为21个月。两个研究阶段的所有接受quemliclustat 100 mg治疗的患者（122例），经确认/未经确认的ORR分别为29%/39%，经确认/未经确认的DCR均为78%，DOR为5.4个月，中位OS达到了15.7个月，中位PFS为6.3个月。

此外，研究还进行了另一项事后探索性分析，通过统计学方法构建了一个“合成对照组”，该对照组由历史临床试验中仅接受化疗的患者经匹配后构成。与这个合成对照组为9.8个月的中位OS数据相比，接受quemliclustat 100 mg治疗（15.7个月）将患者中位OS显著延长了5.9个月（P=0.003）。

安全性方面，未发现quemliclustat或zimberelimab有新的安全性特征。

ARC-8研究结果支持CD73可作为胰腺导管癌的治疗靶点，以及quemliclustat作为转移性胰腺导管癌患者中的治疗策略。文章指出，一项名为PRISM-1的3期临床研究正在进行中，旨在明确quemliclustat+化疗与安慰剂+化疗的疗效和安全性特征。