ICH细胞与基因治疗讨论组（CGTDG）于12月11日正式发布一份战略建议文件。文件长达72页，内容全面丰富，针对先进疗法药品（ATMP）特别是细胞和基因治疗药物（CGT）的未来指南的制定与修订提出全面规划。

亟待协调：ICH成员发了300多份指南，定义和分类也未统一

ICH指出过去数年ATMP领域发展迅速，然而监管呈现碎片化状态。截至2024年12月，CGTDG分析发现ICH成员与观察员机构已发布超过300份ATMP特定指南或指南草案（见文件附录1，共计314份，包括我国指南文件27份）。

目前，ICH体系中仅有一份完全针对ATMP的定稿指南，即ICH《S12 基因治疗产品的非临床生物分布研究》（会员可至识林ICH汇编页面查阅本文提及的ICH指南），但该指南未涉及对于许多ATMP产品至关重要的基因组整合或脱靶编辑的检测方法。部分ICH指南提及ATMP，例如ICH E2F、ICH Q5A(R2)附录6、ICH Q1(R1)、ICH Q6(R1)等等，其一般原则可能适用于ATMP，但需基于具体情况。

此外，ATMP命名与分类在全球范围内未统一，且通常由各地区法律法规规定（例如我国就曾发布《先进治疗药品的范围、归类和释义（征求意见稿）》）。CGTDG提到其采用了WHO的框架与相关术语。根据WHO定义，ATMP包括四个子类：（1）基因治疗产品，（2）细胞治疗产品，（3）组织工程产品，（4）组合型ATMP。其中基因治疗产品既包括直接在患者细胞内递送治疗性基因或纠正基因突变的体内产品（例如基于核酸或病毒载体的产品），也包括将重组基因导入患者体外细胞的体外产品，后者常被称为体外基因修饰细胞、体外基因治疗或基于细胞的基因治疗（例如CAR-T细胞产品）。

战略路线图：七大优先议题与一系列指南文件

CGTDG提出了一项战略路线图，基于七大优先议题，提出新ICH指南制定、现有指南修订或增加附录的具体建议，以逐步协调ATMP全球监管。

议题一：可比性

建议：制定《生产工艺发生变更的先进疗法药品（ATMP）可比性》（ICH Q5E附录）

可比性评估的期望主要在ICH Q5E中阐述。该指南适用于特性明确的生物制品，其原则难以严格适用于复杂性、可变性更高且存在新情况的ATMP，因此新附录是必要的。但核心指南ICH Q5E不进行修订。

议题二：长期随访（LTFU）

建议：制定专门针对ATMP的LTFU新ICH E系列指南

涵盖主题包括：1）临床研发期间和上市后的监测期望；2）影响随访持续时间与方法的风险因素；3）关于应监测内容的详细建议，包括延迟性不良事件的识别与评估、严重程度与持续时间、持续治疗获益与生活质量的评估，以及对非预期整合或非预期基因编辑的监测；4）提高系统化数据收集、管理与分析的指导以确保数据完整性与可靠性。

议题三：ATMP的研发与生产

建议：制定ICH Q11的新附录，特别协调ATMP的控制策略和物料质量要求

该附录应针对ATMP固有的变异性提出合适的替代方法。在起始材料和原材料方面，要明确和统一监管期望，减少区域差异，包括对起始材料的技术要求（如质量标准、病毒安全性、可追溯性和运输）进行对齐，并详细说明原材料的质量和安全要求，特别是人类或动物来源的材料；在控制策略方面，应讨论基于风险的稳健控制策略建立方法，并就如何管理不合格批次提供建议。

议题四：ATMP的非临床评价

建议：制定ATMP非临床评价新ICH S指南

涵盖主题包括：物种选择（即动物模型的相关性）；非临床研究持续时间和终点；基因组整合及插入诱变风险；致癌性和致瘤性研究；生殖系传递风险；发育与生殖毒性研究；基于风险的方法，以及如何利用和评估来自其他相似产品的非临床研究数据。

议题五：评估ATMP的早期/探索性临床试验考虑

建议：制定ICH E8新附录

附录将包含的主题：

将非临床发现桥接至临床应用的策略。

考虑单次给药的研究设计指导。

基于疾病特征、遗传变异性、患者排除标准的患者选择。

剂量选择与先前知识的利用。

免疫原性考量。

儿科特定考量。

获益前景评估。

剂量外推与安全性数据。

基于靶组织的ATMP缓解持续时间。

议题六：病毒安全性

建议：制定ICH Q5A(R2)新附录，以解决基于细胞的ATMP的病毒安全性问题

此前ICH未制定该附录是因为其超出了ICH Q5A(R2)修订的范围，当时修订主要涵盖那些可以进行病毒清除且对产品无负面影响的产品（例如基于病毒载体的基因治疗产品），而目前尚未建立针对基于细胞的药品的病毒清除或灭活技术。这类产品的病毒安全性可能需要通过对起始材料或原材料的控制以及无菌生产工艺来确保。

议题七：分析方法验证

建议：在培训材料中纳入ATMP非常规分析方法的案例研究

ICH认为当前 Q2和Q14大体适用于ATMP，因此计划提供一些案例研究作为部分非常规分析方法的示例说明。

阐述高层级原则：指导ATMP协调的基本理念

在罗列上述议题和建议指南文件后，这份战略建议还用较多篇幅阐述了一系列高层级原则（High-Level Principles），帮助各国药监和业界认识到ATMP广泛特殊性。篇幅原因在此不赘述，概要如下：

ATMP的跨学科考量，包括：去中心化制造策略；异体CAR-T细胞产品（起始细胞来自供体而非患者自身）的免疫排斥；细胞采集过程（如单采）对患者的负担；细胞和组织的固有变异性、可追溯性（如保管链/鉴别）以及特殊存储、运输和处理要求；患者之间的固有变异性及其在产品质量中的反映等等。

质量考量，包括：复杂性与可变性；产品数量有限；缺乏确定的活性物质；源材料/来料的质量；分析方法局限性；对照品/标准品；稳定性考量；可比性评估。

相对成熟的ATMP类型的补充信息，包括：基于病毒载体的体内基因治疗产品；体外基因修饰细胞；转基因生物环境风险评估。

非临床考量，包括：由于ATMP的复杂性和潜在长期效应，大部分非临床数据通常需要在首次人体暴露前获得，特别是对于体内基因治疗产品。根据产品类型和风险特征，部分非临床研究可能与早期临床研发并行开展。

临床考量，包括：ATMP的临床研发遵循与其他药品相同的总体原则，但临床试验分期界限通常并不分明。它们往往以“探索性”和“确证性”阶段推进，而非传统的I期、II期和III期研究。例如，针对特定患者的基因干预方法（即针对单一患者的独特基因错误）以一对一的方式进行治疗。