近日，识林收录了一份由癌症研究之友（Friends of Cancer Research）组织吉利德（Gilead）、安进（Amgen）、默克（Merck）等多家跨国药企和梅奥诊所（Mayo Clinic）等医疗机构专家共同起草的一份白皮书《多区域临床试验：应对标准治疗的差异白皮书（2025）》，专门针对这一业界关注问题进行深入分析并提供一个系统化的思考框架。

不断演进的SOC和棘手的对照组选择

多区域临床试验（Multi-Regional Clinical Trials, MRCT）已成为支持新药全球上市申请的重要工具。MRCT设计中最为复杂的环节之一是对照组的选择。

对照组需采用的标准治疗（Standard of Care, SOC）在不同区域甚至同一区域内部存在显著差异，这种差异源于各区域不同的监管审批、临床指南、真实世界实践、药物可及性及报销政策。在某些情况下，存在多种治疗方案均可被视为合理的SOC，形成临床决策中的“灰色地带”。此外，受可及性、报销政策或患者耐受性影响，实际临床中广泛使用的疗法可能与监管机构批准或指南推荐的方案不一致。

近年经验表明，肿瘤SOC的演进速度相对更快。以KRAS G12C抑制剂为例，有药物获批用于KRAS突变非小细胞肺癌患者后，大量符合条件患者转向靶向治疗，影响了以化疗为对照组的试验入组与可行性。类似地，抗体偶联药物（ADC）在HER2阳性乳腺癌领域的引入，在短短数年内重塑了对照组设计。这些案例提示，MRCT需在治疗格局动态变化中保持可解释性与可行性。 此外从技术角度，对照组方案需能够清晰区分研究方案中多个治疗阶段和/或联合用药的贡献。

在临床试验设计与实施层面，对照组选择的挑战可归结为两大关键挑战：一是新SOC的采纳时间与试验进程之间的不匹配；二是试验期间存在多个SOC选项。这些问题不仅涉及科学与监管层面，更关乎患者权益、伦理与实践可行性。对照组必须维持临床均衡性，并确保患者愿意接受随机分组，否则试验可能面临入组困难、高脱落率甚至无法完成的困境。

可行性与适用性之间的张力：四个核心问题

对于申办者而言，获得FDA批准常为主要目标，而FDA要求试验对照组符合美国实践。然而，多数新方案未在全球范围内获批、报销或无法快速可及，难以作为全球对照组，这在单一对照组设计中会引发可行性问题。

这不仅体现在监管层面，还涉及操作层面：对照组药物供应、研究中心能力差异以及基础设施缺乏（如CAR-T细胞疗法或放射性配体设施）均可能导致慎重挑选的SOC在实践中难以执行。此外，每增加一个对照组选项或适应性层（如研究者选择扩展对照组）均会引入额外的统计与监管风险。对照组选择需在科学严谨性、区域适用性与全球可行性之间取得平衡，且单一策略难以适用于所有试验。

白皮书提出四项核心考量及对应实操挑战：

第一，若可用疗法在试验期间演进，对照组可能在持续时间很长的试验周期中过时。

第二，新SOC未在全球普及。全球审批、报销与可及性差异使得统一实施对照组治疗极为困难。某些情况下，新批准仅限特定亚组，导致更广泛疾病人群的SOC定义不一致。

第三，在新疗法显示临床获益时，试验对照组不应处于先天劣势。判定何谓显著获益及权衡所采用终点可能依赖跨试验比较，且存在主观性；在试验仍在进行时（如入组期间或等待主要终点）实施变更可能因操作复杂性、入组中断以及对预设分析计划构成的风险而不可行。

第四，根据新疗法批准情况，试验可能需进行适应性调整（如研究者选择、更新对照组、细化患者亚组、区域适用性数据）。

对照组选择的一套系统化框架：7步“漏斗”

白皮书提出一种结构化、透明的对照组选择流程，通过逐步筛选潜在SOC选项，形成合理且可行的决策。这种“漏斗式”方法不仅可帮助申办者记录决策依据，也能用于向监管机构证明方案的可解释性与适用性。

白皮书建议对照组讨论最佳时机为III期试验前会议，因此时试验设计与对照组决策仍可调整。一旦试验启动，中期修改对照组几乎不可行。早期对话有助于确保预设对照组与应急策略可持续有效，减少试验中期被动的“破坏性”（disruptive）修改。

具体步骤包括七步：

1.明确目标场景：审视疾病类型、治疗线数、关键监管区域及试验目的。

2.识别合理SOC选项：综合评估监管批准、指南推荐、真实世界实践、可及性、实施可行性及证据成熟度，如获益是否仅基于无进展生存期（PFS）或需总生存期（OS）证据。

3.筛选可行性与伦理可接受性：排除无法可及、带来过度操作负担或伦理不合理的选项。

4.优先适用性：确保对照组及计划入组与关键区域对齐，同时兼顾全球可行性。

5.评估时间与适应风险：预判试验期间SOC变更可能性；预设缓解策略（如敏感性分析、计划再设计、补充队列、双重主要终点、区域亚组数据）。

6.在关键里程碑与监管机构沟通：就对照组合理性征询早期结构化意见，特别是在方案定稿前或发生重大SOC变更时。

7.定期重新评估：在试验执行期间审查入组模式、区域采纳情况及新兴SOC变化，判断是否需要背景或补充数据以支持结果解读。

以上仅为白皮书部分内容，有兴趣的创新药企读者可仔细阅读白皮书，采用系统性方法进一步降低全球MRCT实施风险。