在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

第六章：口服制剂

在GDUFA III期间，口服制剂领域研究侧重于：理解口服药品中的成分如何调节生物利用度；改进生物相关的溶出方法以及计算机模型，以支持在ICH M13A2和ICH M13B下扩展生物豁免和全球协调；开展内部研究，寻求以数据驱动的方式协调窄治疗指数（NTI）药物的BE标准，以支持未来在ICH M13C下的协调；以及获取支持调释（MR）口服制剂未来协调所需的数据。

这包括研究以支持对于处方差异大于FDA指南当前建议的口服速释（IR）制剂实施基于生物药剂学分类系统（BCS）的BE豁免的可行性，还包括探索处方设计特征对药品体内药代动力学（PK）的影响，以及研究当MR口服制剂与软质食物同服时，如何使用体外方法学来支持BE。其他研究重点包括开发体内BE研究设计，以维持受试者安全并确保在特定人群（例如，儿科或老年患者）中的BE。下文简要介绍2024财年相关研究。

生物等效性方法与分析，IR和MR口服制剂，以及人体受试者安全

2024财年多项研究资助的预期成果包括：降低高风险IR药品治疗等效性失败模式；建立以患者为中心的质量标准；支持批准MR药品的额外规格；以及评估预测BE结果的体外测试方法。此外，在合同研究75F40121C00020和75F40120C00200以及资助U01FD007959-01下，利用基于生理的生物药剂学/药代动力学（PBBM/PBPK）建模来阐明内在和外在变量（例如，处方设计或食物）对BE评估的影响（涉及PBBM/PBPK建模的研究将在第7章进一步讨论）。

体外分析指导处方开发

资助U01FD007959下的研究旨在确定MR产品的关键质量属性（CQA）和设计特征，并确定开发MR片剂处方其他规格（缩放因子）的适当因素。该研究使用富马酸喹硫平缓释片作为模型药物，开发了比较表征和溶出方法学，利用表面溶出成像系统来确定药物释放机制和体外溶出度。研究人员采用质量源于设计（QbD）方法进行处方开发，即通过识别和控制CQA来实现理想的质量产品特性。

为了研究辅料对IR非索非那定口服吸收的影响（资助U01FD005978），选择了两种剂量水平（3 mg和30 mg）的十二烷基硫酸钠（SLS）。SLS是有机阴离子转运多肽2B1（OATP2B1）的抑制剂，通常与非索非那定（OATP2B1的底物）共同处方。该临床研究于2024财年启动，12名受试者中已有5名完成研究。

在资助U01FD008305中，德克萨斯农工大学健康科学中心旨在确定特定MR产品发生乙醇诱导的剂量倾泻（Alcohol Dose Dumping，ADD）与药物和处方相关的因素，作为改进和支持制定针对ADD评估的MR药品产品特定指南（PSG）工作的一部分。

前沿表征技术：智能药丸，仿生机器食管，计算机预测

在合同研究75F40120C00200下研究了建立以患者为中心的质量标准的生物预测性方法。该项目使用培养管测量格列吡嗪缓释片在不同胃肠区域的体内药物释放速率，用智能药丸记录胃肠道生理条件（例如pH值和压力），并分析药物血浆浓度。该研究的预期结果将阐明体外差异如何与体内吸收变异相关联。

合同研究75F40121C00132于2024财年完成，并确定机器人软食管（Robotic Soft Esophagus，RoSE）和食道通过时间（Esophageal Transit Time，ETT）分别作为评估口固制剂可吞咽性的工具和指标。研究人员首先建立了适用于在RoSE中对口固制剂进行仿生吞咽的实验方案。然后在RoSE中预定义的波长和速度设置下，测试了不同尺寸、形状和重量的口固制剂的ETT。RoSE测得的口固制剂的ETT对速度变化敏感，但对波长变化不敏感。可能需要在不同速度设置下进行测试，以区分尺寸、形状和重量不同的口固制剂的ETT差异。使用机器学习模型探索了观察到的ETT与产品物理属性之间的关系，但需要更多具有不同物理属性的数据来建立稳健的模型。

在进食条件下，处方变量可能影响口服产品的体内性能（合同研究75F40121C00020）。使用能够模拟机械压力、流体动力应力和食物诱导粘度的生物相关崩解和溶出方法，来确定在模拟进食条件下辅料对崩解和溶出的影响。研究团队结合了体外结果和PK数据建立PBPK模型以预测食物效应。

2024财年FDA还授予了两项新的资助。授予Simulations Plus, Inc.的资助U01FD008388计划使用生物预测性体外方法（即TinyTIM）来预测食物和抑酸剂对无定形固体分散体制剂吸收的影响。

针对IR产品空腹和进食条件BE必要性的评估

为支持ICH M13A的开发，FDA进行了内部研究，调查美国FDA批准的IR口服制剂现状，并通过审查美国FDA和欧洲EMA的PSG来评估和比较当前的BE建议。监管机构之间最显著的差异在于BE研究是否需要同时在空腹和进食条件下进行，还是仅需在一种条件下（空腹或进食）进行。ICH于2024年7月通过的ICH M13A建议基于风险来决定是否需要同时在空腹和进食条件下进行BE研究。FDA的研究工作有助于理解受ICH M13A影响的美国市场IR固体口服制剂的范围。此外，研究支持FDA修订超过800份PSG以移除关于在空腹或进食条件下进行BE研究的建议，推动ICH M13A实施。协调一致的BE建议简化了仿制药开发，并改善了全球患者对仿制药的可及性。

研究亮点：优化口固制剂可吞咽性评估设计

在2024财年期间，FDA对于当前用于临床可吞咽性评估（CSA）设计的研究成果发表在科学文献上。

口固制剂的可吞咽性是确保用药安全和患者依从性以防止最终用户不当操作的关键属性，目前尚无最佳实践或明确指南。CSA方法学的差异会影响可吞咽性的测量，进而影响监管决策。因此，迫切需要开发标准化的且经过验证的评估工具，以产生高质量、具有临床相关性的可吞咽性数据。这不仅将使新药申请人受益，也可用于拟议仿制口固制剂的物理属性偏离监管建议的情形，特别是对于儿科药品。

该研究发现CSA研究设计趋势伴随着方法学的巨大差异。在76%的CSA中将可吞咽性作为非主要终点进行评估，这与缺乏足够效力来稳健测量可吞咽性有关。此外，参加CSA的受试者中有76%是儿科患者，这可能是由于申请人需要遵守《儿科研究公平法案》，以确定适合该人群的处方。尽管评估可吞咽性的方法多种多样，但总会用到问卷调查，其因受访者、问题类型和回答评分系统的不同而异。CSA的数据分析方法较为直接，主要使用二分法评分系统和描述性统计，没有预先设定的可吞咽性百分比阈值。鉴于CSA方法学的差异，不经过大量标准化处理，无法交叉比较可吞咽性结果。