本期看点

1. Revolution Medicines公司宣布了daraxonrasib（RMC-6236）的1期临床试验的积极初步结果，无论是单药治疗还是联合化疗方案，daraxonrasib在一线转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中均展现出积极疗效。
2. p53靶向潜在“first-in-class”小分子rezatapopt（PC14586）的早期临床试验结果亮眼，在八种肿瘤类型中均观察到确认的治疗应答。

Daraxonrasib（RMC-6236）：公布1期临床试验的初步数据

Revolution Medicines公司宣布了其RAS（ON）多重选择性抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）的1期临床试验的最新进展。Daraxonrasib是一款口服选择性抑制剂，能够靶向处于GTP结合（激活、ON）状态的突变型及野生型RAS蛋白。该疗法曾在2025年6月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗、携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者。

此次公布的结果显示，在二线及以上（2L+）转移性PDAC患者中，接受每日一次（QD）300 mg daraxonrasib治疗的患者表现出良好的耐受性，安全性与既往数据一致。疗效方面，携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变患者，其确认客观缓解率（ORR）分别为35%与29%，疾病控制率（DCR）则分别为92%与95%，中位无进展生存期（PFS）约8.5个月与8.1个月，中位总生存期（OS）达13.1与15.6个月。 

在一线转移性PDAC患者中，daraxonrasib 300 mg QD单药治疗的总体耐受性良好。在具足够随访时长的38例患者中，ORR达47%，DCR达89%，中位随访时间为9.3个月。Daraxonrasib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）的组合方案在一线转移性PDAC中展现出更高的缓解率。研究选用daraxonrasib 200 mg QD联合标准剂量的GnP给药。结果显示，在40例RAS突变患者中，安全性良好，未出现新的信号；在具有足够随访时长的31例患者中，ORR达到55%，DCR为90%，中位随访时间为6.9个月。这些数据为公司计划于2025年第四季度启动的3期临床试验提供了有力支持。

Rezatapopt（PC14586）：公布1/2期临床试验数据

PMV Pharmaceuticals公司公布了其PYNNACLE关键性临床1/2期试验中，2期部分的中期数据。该试验旨在评估rezatapopt（PC14586）在携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤患者中的疗效。Rezatapopt是一款潜在“first-in-class”的小分子p53再激活剂，能够选择性结合p53 Y220C突变蛋白的特定口袋，从而恢复其野生型抑癌功能。 

中期结果显示，该药物在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头颈癌、结直肠癌、胆囊癌及壶腹癌等八种肿瘤类型中均观察到确认的治疗应答。在全部97例可评估患者中，总缓解率达到33%，中位缓解持续时间为6.2个月。在卵巢癌亚组的44例可评估患者中，总缓解率达到43%，中位缓解持续时间为7.6个月。基于这些积极结果，公司计划于2027年第一季度提交rezatapopt用于治疗铂类耐药或复发性卵巢癌的新药申请（NDA）。 

MZE782：公布1期临床试验数据 

Maze Therapeutics公司宣布，其口服小分子药物MZE782在针对健康受试者的1期临床试验中取得积极结果。MZE782是一种靶向溶质转运蛋白SLC6A19的口服小分子，具备成为苯丙酮尿症（PKU）“best-in-class”疗法，以及慢性肾脏病（CKD）“first-in-class”疗法的潜力。该药物通过抑制SLC6A19蛋白功能，减少苯丙氨酸（Phe）从肠道的吸收和在肾脏的重吸收，从而能降低血浆Phe水平，有望为PKU患者提供一种不受基因型限制的新疗法。对于CKD，MZE782通过减轻SLC6A19介导的重吸收引起的肾近端小管的超负荷代谢，有望延缓疾病进展，其机制与SGLT2抑制剂不同且可以互补。

此次公布的结果显示，所有单递增剂量（SAD）和多递增剂量（MAD）组均观察到剂量依赖性的尿氨基酸排泄增加。在240 mg每日两次剂量队列中，观察到第7天24小时内尿Phe排泄量增加了42倍。该指标是经过充分验证的PKU生物标志物，且对CKD具有预测价值。MZE782还表现出与SGLT2抑制剂类似的剂量依赖性初始估算肾小球滤过率（eGFR）下降，提示其可能具有肾脏保护作用。此外，该药物的安全性和耐受性良好，未报告严重不良事件。 

Sunobinop：公布1b期临床试验数据 

Purdue Pharma公司宣布，其针对间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的在研新药sunobinop的1b期临床研究取得了积极的初步结果。IC/BPS是一种慢性、痛苦的泌尿系统疾病，严重影响患者的生活质量。Sunobinop是一种潜在“first-in-class”的口服化合物，旨在结合并激活广泛存在于中枢和外周神经系统中的伤害感受素/孤啡肽FQ肽受体（NOP），该受体参与多种生理功能调节。

此次公布的结果显示，在双盲治疗期结束时，接受sunobinop治疗的患者中有41%报告其整体IC/BPS症状（包括膀胱疼痛减轻、尿急和尿频减少、单次排尿量增加）出现显著或中度改善，而安慰剂组的改善率仅为9%。安全性方面，没有死亡、严重不良事件或因不良事件而停用sunobinop的报告。研究中观察到的最常见的不良事件是尿路感染和嗜睡。