2025年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《肿瘤临床试验中总生存期评估方法指南草案》，这是全球肿瘤药物审评体系的一次重大转向。肿瘤药物审评体系迎来深刻变革，总生存期（OS）这一金标准终点再次被推向前台，这将彻底改变抗癌药物的研发格局。

该草案明确要求：在可行的情况下，总生存期应作为临床试验的主要终点；即使OS不被设为主要终点，药企也必须收集并提交完整的生存数据，以支持药物安全性与疗效的最终评价。

同时，FDA对试验交叉设计进行了严格约束，仅允许在“缺乏有效治疗手段的后线治疗”场景中采用交叉设计，且需预设敏感性分析以排除干扰因素。

FDA新规：OS地位全面提升，严控试验交叉

FDA此次新规是对肿瘤药物审评标准的系统性重构。草案首次将OS正式定义为“预先制定的安全重点”，并从试验设计到数据整理提出了全方位要求。根据新规，所有支持药物或生物制品上市申请的随机对照肿瘤临床试验，无论OS是否被设为主要疗效终点，均必须纳入OS评估。 

即使是此前因特殊情况以微小残留病灶（MRD）为主要终点的肿瘤试验，也需同步收集并分析OS数据，不能再以MRD的短期改善为由，忽视对患者长期生存数据的追踪。 

在数据标准层面，FDA强制要求OS数据必须“充分成熟”——即必须覆盖疾病的中位生存期，杜绝因随访时间不足导致的误判。 

试验交叉（crossover）设计是指对照组患者在疾病进展后转向接受试验组治疗的做法。这种设计虽然符合伦理要求，但会稀释组间OS差异，使得评估试验药物的真实生存获益变得困难。

FDA新规对交叉设计的使用进行了严格约束，仅允许在“缺乏有效治疗手段的后线治疗”场景中采用交叉设计，且需预设敏感性分析以排除干扰因素。 

这一规定显著压缩了药企通过试验设计“美化”数据的空间，确保OS数据能够真实反映药物对患者生存的影响。

历史回顾：替代终点的兴起与滥用

过去二十年间，抗肿瘤药物开发领域经历了一场终点选择的演变。随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）逐渐成为加速批准的主要依据。这种监管灵活性确实加快了药物上市节奏，让不少身处绝境的患者提前获得治疗机会；同时也使越来越多药企借助这一机制，加速推动药物上市以抢占市场。 

然而，依赖替代终点的路径出现了越来越多问题。据统计，2013-2017年期间，通过加速审批上市的46款抗癌药中，仅63%成功转为常规批准，且仅43%在验证性试验中显示出临床获益。这意味着，近一半药物未能通过OS验证，患者虽用上了新药，却未获得真正的生存改善。

2024年美国癌症研究协会大会上展示的数据更令人担忧：半数以上（57%）的肿瘤药物在获得加速审批后的五年随访中，并未显示出OS层面的临床获益。 

总生存期定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间，始终是肿瘤临床试验中最可靠、最客观的终点。它直接反映了治疗对患者生存的最终影响，不需要中间推断。OS的回归源于替代终点与生存获益之间的相关性减弱。在实践中出现了诸多PFS改善但OS未获益甚至受损的案例，暴露了替代终点与临床最终获益之间的脱节。

FDA肿瘤卓越中心负责人Richard Pazdur博士表示：“FDA对OS的坚持，本质上是对患者生命的尊重。”尽管草案强化了OS的核心地位，但FDA仍会保留“快速通道”的灵活性，确保药物最终能为患者带来真实的生存获益。 

新规对行业的影响与冲击

FDA对肿瘤药物审批的态度调整，将引发行业新一轮洗牌。市场对这一政策变化的整体态度可概括为“谨慎但不悲观”——既担忧短期挑战，也期待长期行业价值的提升。研发成本与周期将大幅上升。OS评估需覆盖疾病的中位生存期，而不同癌症的中位生存期差异显著：例如肺癌中位OS约3年，这意味着后续药物随访需至少3年以上；乳腺癌等生存期更长的适应症，随访时间可能更久。 

据估算，单个临床试验成本可能上升30%甚至更多，这对资金储备有限的中小Biotech而言，压力尤为突出。延长的OS要求可能超出小型生物制药公司的财务承受能力。 

对大型制药公司（Big Pharma）而言，FDA的新要求则是巩固自身优势的契机。Big Pharma拥有充足的资金储备，能够承担长期随访带来的额外成本，在临床试验的专业性与数据积累上也具备显著优势。 

面对这一挑战，企业需要从多个层面调整研发策略：

临床试验设计变革：申办方现在更倾向于采用延迟交叉设计或无交叉设计，即使这可能带来伦理方面的挑战。另一种策略是使用多组分层设计，限制交叉的比例和时间。

终点选择再平衡：虽然OS重获重视，但FDA并不完全排斥PFS等替代终点。相反，FDA要求更好的证据证明替代终点与OS之间的相关性。对于某些肿瘤类型（如血液肿瘤），替代终点可能与OS高度相关，仍可作为主要终点。 

统计分析方法升级：申办方需要投入更多资源开发和应用更复杂的统计方法，以调整交叉效应和其他混杂因素。FDA推荐使用rank-preserving structural failure time (RPSFT)模型和inverse probability of censoring weighting (IPCW)模型等复杂统计模型来调整交叉效应。 

真实世界证据的价值提升：真实世界数据（RWD）在补充随机试验数据方面的价值日益凸显，特别是在提供外部对照和长期随访数据方面。 

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师张剑教授认为，对于临床终点的选择，不同瘤种不尽相同，需要智慧地进行。他指出：“乳腺癌药物临床试验受试目标人群较大，研发公司多，竞争局面比其他癌种更激烈。乳腺癌患者生存期较长，如果都以获得OS统计学延长为目标，临床研究存在较大挑战。”

美国ASCO首席医疗官兼执行副总裁Julie Gralow博士表示支持：“ASCO认可总生存期是肿瘤药物开发的金标准终点，并支持所有随机肿瘤临床试验都应设计评估总生存期，以合理评估潜在危害的建议。”但她同时也承认了实际应用OS的局限性：“OS可能并非主要终点的最佳选择，如临床试验周期会拉长、需大量随访才能确定新疗法是否获益，以及单臂试验中缺乏既有可资比对的OS数据作为参考等。” 

未来展望：抗肿瘤药物审评的新范式

FDA抗肿瘤药物审评逻辑的重塑反映了肿瘤治疗领域更广泛的转型：

FDA正在加强加速批准后的证据要求，要求更早、更严格地提供确证性证据。除了生存期，FDA越来越重视患者报告结局（如生活质量、症状负担）作为评估临床获益的重要方面。随着肿瘤学向精准医学发展，FDA正在探索基于生物标志物的分层审批模式，即使在某些罕见亚型中，OS证据也可能更具可行性。FDA正在与EMA（欧洲药品管理局）和NMPA（中国国家药品监督管理局）等监管机构协调，努力统一终点标准和审评要求。 

这一变革不是简单地回到过去，而是迈向一个更加成熟、平衡和科学的审评框架。 

FDA此次对OS的监管强化，是经过全方位准备的系统性改革，旨在倒逼肿瘤药物研发回归以患者生存获益为核心的本质。 

对于制药企业、临床研究人员和医疗保健提供者而言，理解并适应这一新范式，将是未来成功开发抗肿瘤药物的关键。抗肿瘤药物的审评逻辑正在重塑，只有跟上这一变革的人，才能在未来的竞争中占据先机。