2025年7月14日，EMA发布《关于修订阿尔茨海默病治疗药物临床研究指南的必要性的概念性文件》，文件征求意见截至2026年2月28日。WHO已将痴呆症列为全球公共卫生优先领域，其中阿尔茨海默病（AD）占病例总数的60%-80%。鉴于此，EMA现行指南需纳入AD定义的最新进展，这对所有阶段AD临床试验的设计和执行均具有重要影响。

AD是人类面临的最重大健康挑战之一，但药物开发一直困难重重。2019年，我国有条件批准了本土原研AD新药甘露特钠胶囊（GV-971），但今年8月份其再注册申请未获批准，只能撤市；2021年，美国FDA不顾专家咨询委员会的反对，加速批准了渤健的AD药物Aduhelm（Aducanumab），但其后因临床试验数据争议和市场表现不佳于2024年撤市。中美也均针对AD发布了专门的临床指南，指导药物开发。

EMA的修订考量和中美指南的相关内容

考量点1：生物标志物的开发与应用。血浆生物标志物的持续开发与验证，不仅为研究领域，更为临床实践中辅助AD疑似患者的诊断后处理提供了潜在应用价值。

我国CDE《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（试行）》（以下简称中国AD指南）介绍了AD核心病理（β-淀粉样蛋白Aβ、Tau蛋白）、遗传风险（APOE基因）标志物以及脑区域结构和代谢变化的下游局部生物标志物，其潜在用途可分为诊断、富集、预后、预测和药效学五类，但指南中指出这些生物标志物大部分尚需进一步验证；FDA《早期阿尔茨海默病：治疗药物的研发》（以下简称FDA早期AD指南）强调了生物标志物在评估早期AD治疗中的重要性，可通过生物标志物测量的病理生理学变化的存在来支持相关研究。中美指南中均未涉及更多血浆标志物内容。

考量点2：诊断模型的转变。近期，AD诊断模型正从传统的临床-生物学定义向纯粹的生物模型转变。生物模型结合了最新的生物标志物进展，目的在于连接研究与临床护理，同时反映了当前的科学进展。但这些标准与临床实践指南建议存在差异，尤其适用于无症状阶段。

中国AD指南采用国际诊断标准（美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准和国际工作组（IWG）标准）以及生物标志物进行临床诊断，FDA早期AD指南中的诊断强调基于生物学标志物的诊断标准，以准确识别早期AD患者，避免入组非AD患者。目前，中美指南均仍采用临床-生物学方法进行诊断。

考量点3：新疗法对临床试验设计的影响。新型疗法的出现改变了现有格局，引发关于临床试验实施、估计目标（estimands，即对治疗效应的精确描述，反映了针对临床试验目的提出的临床问题。它在群体水平上汇总比较相同患者在不同治疗条件下的结局）的定义及潜在联合治疗方案研究的思考。

在临床设计方面，中国AD指南除要求进行临床药理学试验外，还“强烈建议”在特征明确的患者人群中进行探索性临床试验，指南也给出了估计目标的考虑，并要求参见ICH E9 (R1)；FDA早期AD指南主要是对早期AD治疗药物临床终点指标的思考，建议在临床试验中包含临床结果评估和生物标志物以衡量疗效。

考量点4：抗淀粉样蛋白治疗的经验。近期，EMA在抗淀粉样蛋白治疗药物的上市许可审评方面获得了宝贵经验，尤其是Leqembi的获批凸显了规划长期安全性和有效性数据的重要性。Leqembi在欧盟的获批也并非一帆风顺，识林曾报道，在2024年EMA拒绝了Leqembi的上市申请，而当时该药物已在中美获批。

中美指南并未专门针对抗淀粉样蛋白疗法。在长期数据采集方面，中国AD指南提到“在短期临床试验之后，建议进行至少6个月的治疗随访。可采用开放标签扩展设计。这不仅可以充分回应伦理问题，还可以积累药物的中长期安全性数据和估计对症状影响的最长持续时间”；FDA早期AD指南指出，基于对AD早期特定阶段的考虑，“在典型持续时间的试验中（例如2年或更短），可能很难在这些患者中证明具有临床意义的益处”。

考量点5：临床结果测量工具的开发和评估。目前开发兼具临床意义与AD早期变化灵敏度的临床结果测量工具，仍是持续研究的重点领域。

对此，中国AD指南指出，“对于阿尔茨海默病药物，不同临床分期患者的临床特征和治疗学需求存在较大差异，因此，在考虑药物作用机制和研发目标的基础上，还应结合研究人群的不同临床分期考虑合理的有效性评价指标”，指南中采用认知、日常功能和总体评估指标以及生物标志物作为临床结果评估工具；FDA早期AD指南指出，“从历史上看，支持批准用于AD明显痴呆阶段（第4-6阶段）的药物的研究使用的方法要求评估认知和功能（或整体）测量作为共同主要终点”，同时“FDA强烈支持并鼓励继续研究以了解生物标志物在AD中的作用，并强调生物标志物在成功开发适用于AD早期阶段的有效治疗方法中的潜在重要性”。

EMA指南修订核心议题

基于上述5点考量，EMA此次修订将围绕以下关键技术环节展开：

诊断标准的演变——因其可能影响目标人群定义及临床试验入组标准；

适宜终点的选择（特别是AD早期阶段），因现有量表多在疾病后期开发验证，对早期变化灵敏度不足；

生物标志物的使用场景建议，包括患者筛选（诊断与富集）、预后或预测标志物、终点指标及治疗反应监测，但在临床效应替代指标确立前仍需临床终点；

在靶向淀粉样蛋白疗法可能日益广泛应用于患者的情况下，估计目标（estimands）的定义与临床试验设计；

联合治疗的估计目标与试验设计考量；

支持治疗范式的试验设计考量，包括治疗持续时间、停止治疗规则（如病情进展或生物标志物正常化时）及再治疗策略；

试验持续时间应足以捕捉临床相关效应；

特别关注不良事件（AESI）的定义、安全性监测及终止规则。