8月18日，FDA发布《肿瘤临床试验中总生存期的评估方法》的指南文件草案，征求意见截至10月20日。

总生存期（OS）既是疗效终点，也是安全性终点。一方面，特定药物的治疗效益可能对OS产生积极影响；另一方面，药物的毒性可能对OS产生消极影响。OS是一个客观且具有临床意义的终点，能够被简单且精确地测量。在肿瘤药物领域，OS被视为“金标准”终点，因为延长生命对于危及生命的疾病具有明显的内在价值。

经查识林主题词【总生存期】和识林数据库可知，CDE分别在2012年5月的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和2020年12月的《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》中探讨OS，EMA的相关指南是2020年11月的《抗肿瘤药临床评估指南》（Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products）。这些指南在原则上与FDA新指南并无显著差异，但后者专门探讨OS，更加全面而细致，值得我国肿瘤药创新药企业关注。

有国外专家将这份指南与FDA的关键人员变动联系起来。指南发布距离生物制品审评与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad意外回归不到两周。Prasad此前曾主张优先考虑OS。他在3月（当时尚未被任命为CBER主任）发表于《自然综述临床肿瘤学》（Nature Review Clinical Oncology）的一篇文章中指出，使用替代终点进行审批是在审批速度和患者治疗不确定性之间进行权衡。

无论是否作为主要终点，FDA仍建议收集OS数据

FDA强调在可行的前提下应优先将OS作为主要终点。其中，自然病程较短的肿瘤疾病（如转移性胰腺癌）、后线治疗疾病的情况，或已知其他疗法能够延长疾病患者的OS且需要证明这种生存优势得到保持或改善的情况，OS作为主要终点最为合适。

但FDA也认可在某些情形中将OS作为主要终点往往不切实际或不可行。例如，在一些惰性疾病或疗效极佳从而生存时间较长的疾病中，以OS为主要终点来证明优效性所需的随访时间可能过长。此外，由于缺乏随机对照组来证明试验治疗在至事件发生时间终点上的改善，在单臂试验中，OS可能不适用。尽管OS是一个客观的测量指标，但其结果及其解释可能受到交叉（crossover）、后续治疗和其他伴发事件的影响。

当在肿瘤随机试验中以其他终点（如缓解率、无进展生存期或无事件生存期）为主要终点时，FDA仍然建议收集并提交OS数据。在某些情况下，OS可能作为预先指定的假设检验计划中的次要终点，以允许进行正式的统计检验进行疗效评估，这包括控制整体研究的I型错误率。或者，FDA可采用描述性方式，将OS作为安全性指标进行评估。FDA指出，在一些药物开发项目中，早期疗效终点（如缓解率、微小残留病或无进展生存期）与OS之间观察到不一致的结果，因其抗肿瘤活性的获益被相关毒性所抵消，这可通过OS下降表现出来。这些例子显示出将OS作为安全性指标进行评估的重要性。

FDA的具体建议是，当在随机肿瘤临床试验中OS不是主要或次要疗效终点时，申办方应制订一个预定计划，将OS作为安全性终点进行评估，目的是评估治疗干预可能造成的潜在伤害。申办方应与FDA沟通其在临床方案和统计分析计划（SAP）中包含OS分析的计划。

从临床设计、统计、亚组和监管等多个方面提出具体指导

临床设计方面，所有随机肿瘤临床试验都应评估OS，以充分评估潜在的伤害风险。OS可作为主要或次要疗效终点，并包含在正式的检验计划中。无论是否作为疗效终点，都应预先确定安全性分析计划以评估潜在伤害。中期分析应包含在临床试验方案和SAP中，以评估无效性或伤害性。方案规定的交叉可能影响OS结果的解释，应谨慎使用，尤其在治疗选择有限时。不等比例随机化可能降低OS差异评估的精确度。申办方应制定计划，尽量减少OS评估中的缺失数据，所有随机参与者都应继续随访OS，即使治疗中断或退出研究。若预期存在非比例风险，研究设计应考虑长期数据收集，并基于合理假设进行样本量和功效计算。

统计分析方面，指南阐述了事先指定、伤害评估以及事后分析（post-hoc）的考虑。申办方应在知晓任何研究结果或数据揭盲之前，在临床试验方案或伴随的单独文件（例如SAP）中事先指定OS的统计分析。如果方案和SAP未能充分描述评估、测量或分析OS的计划，则OS的评估可能被视为事后分析。此外，FDA还将那些超出SAP预先指定范围的OS附加分析视为事后分析，且用于探索性目的（例如用于假设生成）。

对于OS在亚组中评估的考虑，根据先前信息，可能已知某些患者亚组的OS效应在亚组间有所不同，例如生物标志物定义的亚组或易受不良事件影响的人群。如果这些亚组未在研究方案或SAP中预先指定，FDA认为随后对这些亚组的分析属于事后分析。

监管决策方面，对于支持审评的试验，SAP应指定在主要终点的主要分析时（如果主要终点不是OS）进行OS分析以评估潜在伤害。如果OS结果存在显著不确定性，但疗效得到中间临床终点的支持，加速批准可能是适合的。当有足够稳健且可解释的OS结果可用时，可以考虑传统批准。如果在批准时OS数据尚未成熟，FDA可能会根据具体情况，通过上市后要求（PMR）或上市后承诺（PMC）要求申办方提供额外的上市后OS数据。