2025年8月15日，辉瑞（PFE）的股价在盘前交易中悄然爬升2%，资本市场的微笑却掩盖着一个残酷事实：就在同一天，该公司宣布其镰状细胞病（SCD）关键药物inclacumab三期临床THRIVE-131研究彻底失败。241名患者的血管阻塞危象数据，成为压垮骆驼的最后一根稻草。

这已是辉瑞在SCD战场遭遇的 "三连败"： 

9个月前，拳头产品Oxbryta因"死亡人数异常增加"遭全球撤市，欧洲药管局报告显示用药组死亡率超安慰剂组3倍 

5个月前，被寄予厚望的下一代口服药GBT601遭FDA全面叫停试验！此刻，最后一款主力在研药物倒在临床终点线前 

时间回溯至2022年8月，辉瑞以54亿美元高价收购专注于SCD治疗的生物技术公司GBT，这笔交易被寄予厚望。如今，54亿美元押注化为泡影，成为本年度最惨痛的药物研发失败案例之一。药物研发的高风险游戏，从未停止上演. 

一场昂贵的赌注：54亿美元收购的初心与幻灭

2022年，辉瑞以54亿美元高价收购Global Blood Therapeutics（GBT）时，目标非常明确:打造SCD领域"小分子药物+基因疗法"的双轨制未来。

彼时，SVB证券分析师曾乐观预测，GBT的管线资产尤其是GBT601作为"功能性治愈"疗法的潜力，足以为这一收购价格提供充分支撑。通过整合Oxbryta及两款在研药物，辉瑞有望在SCD领域实现年销售额超过30亿美元的业绩。

收购让辉瑞一举获得了三款核心资产： 

已上市药物Oxbryta（voxelotor）
临床后期候选药物inclacumab
下一代血红蛋白聚合抑制剂GBT601 

在收购GBT时，辉瑞血液学研发重点本就聚焦于SCD和血友病领域，与GBT的专长高度契合。然而现实残酷：2023年Oxbryta全球销售额仅3.28亿美元，2024年第二季度更降至9200万美元，远不及预期。

更令辉瑞陷入被动的是，inclacumab曾被视为解决SCD治疗痛点的潜力产品。作为一种靶向P-选择素的全人源单抗，该药最大优势在于每季度给药一次的便利性，显著优于当时需每月输注的竞品。 

2022年6月，该药凭借"同类最佳"潜力获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病认定。然而，患者招募困难已初显端倪：2024年3月，辉瑞因患者招募缓慢（仅完成280名计划中的78名）终止了一项inclacumab的III期研究。

如今54亿美元换来的，只有冰冷的临床数据与破碎的30亿美元年销售幻梦。 

镰状细胞病：科学与商业的双重困境

镰状细胞病作为一种遗传性血液疾病，其病理机制已相对明确：患者血红蛋白β链基因突变导致血红蛋白S（HbS）异常聚合，进而使红细胞变形为镰刀状。这些异常细胞不仅携氧能力低下，还会阻塞微血管，引发血管闭塞危象（VOC）等一系列严重临床表现。 

全球每年约有500万人死于该疾病，在非洲,中东,印度等地肆虐。值得注意的是，随着全球人口流动，SCD在欧美国家的发病率持续上升：美国疾病控制与预防中心（CDC）数据显示，SCD在美国人群中的发病率已达1/3300，患者超过10万人，主要为非裔美国人；在法国，SCD甚至以1/2415的新生儿发病率超越其他遗传病，成为该国最常见的遗传病

长期以来，SCD治疗领域面临选择有限,副作用大,疗效欠佳的困境：

羟基脲（Hydroxyurea）：最早获批的SCD治疗药物，但骨髓抑制等严重副作用限制了广泛应用

Endari（L-谷氨酰胺）：2017年获FDA批准，成为20年来首个SCD新药，但临床效果有限

Adakveo（crizanlizumab）：诺华2019年推出的P-选择素抑制剂，2023年1月在III期研究中未能降低VOC发生率

Oxbryta（voxelotor）：由GBT研发，2019年获FDA加速批准，2023年全球销售额3.28亿美元，但安全性问题最终导致撤市

这些传统药物共同面临的核心挑战在于：仅能部分缓解症状，无法解决疾病根本病因，且长期使用可能带来难以预料的安全性问题。

辉瑞从GBT获得的药物管线，其科学基础主要围绕两个作用机制：

血红蛋白S聚合抑制（Oxbryta和GBT601）：通过提高HbS与氧的亲和力，防止红细胞镰状

P-选择素阻断（inclacumab）：通过抑制介导细胞黏附的P-选择素，减少血管炎症和VOC发生 

然而，THRIVE-131研究的失败揭示了这些机制的局限性。inclacumab虽然在II期研究中显示出减少VOC的潜力，但在更严格的III期随机对照试验中，这一效果未能转化为统计学显著获益。 

同样值得注意的是，GBT601在2023年美国血液学会（ASH）年会上公布的II/III期初步数据显示能显著提高血红蛋白水平，但血红蛋白水平升高这一替代终点是否真能转化为VOC减少的临床终点，辉瑞最近的挫折似乎给出了否定答案。 

SCD药物开发还有另一重困境：商业回报与患者分布的错位。该疾病主要影响撒哈拉以南非洲地区人群，而这些地区的支付能力极为有限。即使在发达国家，SCD患者也多为社会经济地位较低的少数族裔。 

这种分布特点导致制药公司在定价与市场预期间陷入两难：GlobalData曾预测，到2030年美国镰状细胞疗法市场规模约48亿美元;Fortune Business Insights估计全球市场可达98.4亿美元 

然而现实是，即使是已上市的创新药物，也面临市场渗透不足的挑战。Oxbryta在2023年全球销售额仅3.28亿美元，远低于预期。而基因疗法的天价定价（220万-310万美元）更是将绝大多数患者拒之门外。 

辉瑞54亿美元押注的连续失败，不仅是一家公司的挫折，更凸显了整个SCD小分子药物开发领域面临的科学不确定性与商业可持续性挑战。 

辉瑞的困境与转型

在传统小分子药物屡遭挫折之际，基因疗法为镰状细胞病治疗带来了革命性突破。

2023年12月8日，美国FDA同时批准了两款治疗SCD的基因疗法--Vertex/CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）和蓝鸟生物的Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel），标志着基于基因编辑的SCD治疗正式进入临床应用阶段。 

这两款基因疗法虽然针对相同适应症（12岁及以上复发性VOC的SCD患者），但采用了截然不同的技术路径：

Casgevy：基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，通过在患者自体造血干细胞中编辑BCL11A基因，重新激活γ-珠蛋白表达，增加具有抗镰状化能力的胎儿血红蛋白（HbF）。在关键临床试验中，Casgevy展现出卓越疗效--超过90%的患者在18个月内未经历VOC 

Lyfgenia：采用慢病毒载体技术，将经过工程改造、编码具有抗聚合特性血红蛋白的基因导入患者造血干细胞，使红细胞产生HbAT87Q--一种能够抑制镰状血红蛋白聚合的功能性血红蛋白 

这两款疗法的获批不仅为SCD患者提供了潜在治愈性选择，更代表了医学史上的里程碑:

Casgevy成为全球首个基于CRISPR技术的基因编辑疗法，开启了精准基因治疗新时代。

然而，尽管疗效显著，基因疗法的临床应用却进展缓慢：

价格高昂：Casgevy定价220万美元，Lyfgenia更高达310万美元。如此高昂的价格远超常规药物，即使在美国医疗保障体系中也面临支付障碍

流程复杂：需要采集患者自体造血干细胞，在专业GMP设施中进行基因修饰，再回输给经过清髓预处理的患者。整个过程耗时数月，且清髓化疗伴随感染、不孕甚至继发癌症等风险

可及性有限：目前全球仅有少数医疗中心具备实施基因治疗的能力，导致患者地理可及性严重受限

据悉，两款基因疗法获批后数月内，仅有几十名患者接受了治疗。这种缓慢的商业化进程反映了超高值基因疗法在现实世界中面临的困境,即使科学成功，商业转化仍障碍重重。 

为突破当前基因疗法的局限，全球研究团队正积极探索下一代技术，如体内基因编辑（in vivo gene editing），旨在避免复杂的干细胞移植过程，通过直接体内给药实现基因治疗，有望大幅降低成本并提高可及性。 

辉瑞在SCD领域的挫败并非孤例，而是该公司近年来面临的多重挑战的一个缩影。 

减肥药领域的连续失利：

在不到两年的时间里，辉瑞连续放弃三款口服GLP-1药物：

2023年，首个每日一次口服lotiglipron项目因安全性问题被迫搁置 

2024年，每日两次口服的danuglipron因缺乏竞争力且耐受性差再遭放弃 

2025年4月，每日一次口服danuglipron（缓释剂型）因一名受试者出现可能由药物引起的肝损伤而终止开发

2025年8月，辉瑞宣布终止仅剩的口服GLP-1减肥药PF-06954522研发，彻底退出口服GLP-1减肥药市场 

专利悬崖的严峻挑战： 

辉瑞正面临类似2010年代初的重大专利悬崖，到2028年将失去多款重磅药物的专利保护： 

Eliquis（抗凝药）：2024年销售额74亿美元，专利2027年到期 

Ibrance（乳腺癌治疗）：专利2027年到期 

Xtandi（前列腺癌治疗）：专利2027年到期 

Prevnar 13（肺炎球菌疫苗）：专利2026年到期 

行业估计表明，到2030年，全球价值超过2360亿美元的品牌药销售额将面临仿制药和生物类似药的竞争。 

2025年第一季度，辉瑞营收同比下降8%至137.2亿美元，净利润降至29.7亿美元。公司预计2025年全年销售额在610亿美元至640亿美元之间，调整后每股收益预期为2.80美元至3.00美元。 

面对这些挑战，辉瑞正在推进一系列战略调整：

成本削减计划：2024年宣布35亿美元成本减少;新增目标到2027年底再节省约12亿美元，主要来自销售、信息和行政费用;预计到2026年底，通过研究和机构重组可节省约5亿美元 

中国市场战略调整：2025年8月11日，辉瑞中国宣布对肿瘤及罕见病事业部进行组织架构优化;血液与罕见病治疗领域划分为两个关键业务单元;BG&H Franchise：整合血液肿瘤与乳腺/泌尿肿瘤业务;RD Franchise：整合血友病与ATTR团队，专注罕见病治疗;肺癌治疗领域业务围绕华北、华南、华东三大片区优化区域布局;在中国杭州下沙设立全球生物技术中心，打造集研发与生产于一体的本土化生物药综合基地 

研发策略转变：在第二季度财报电话会议上，辉瑞CEO阿尔伯特·博拉强调，未来将通过多笔小型交易而非大型并购来完善管线，且在肥胖症领域的并购会非常谨慎。他还透露，公司正在积极探索从中国引入资产的可能性。 

启示录：高风险游戏中的生存法则

辉瑞54亿美元押注的失败，为整个制药行业提供了深刻的启示： 

罕见病药物开发的高风险性：辉瑞在SCD领域的困局揭示了罕见病药物开发中高风险与高回报并存的残酷现实。当传统药物开发路径遭遇瓶颈，基因疗法的崛起正在重塑整个治疗格局。 

替代终点的局限性：GBT601和inclacumab的失败凸显了依赖替代终点的风险。提高血红蛋白水平或减少生物标志物的能力，并不总能转化为临床终点的实质性改善，如减少血管阻塞危象或提高生存率。 

基因疗法时代的战略思考：随着基因疗法的崛起，传统制药企业需要重新评估在遗传疾病领域的战略定位。一次性治愈疗法的出现，正在改变慢性病管理的商业模式，迫使企业重新思考长期治疗药物的市场潜力。 

平衡创新与财务可持续性：在面临专利悬崖和研发挫折的双重压力下，大型制药公司需要在激进创新与财务审慎之间找到平衡。辉瑞转向小型交易和中国资产引入的策略，可能成为行业应对不确定性的新范式。 

辉瑞54亿美元的教训，再次印证了药物研发的本质:它是一场高风险与高回报并存的豪赌。在科学探索与商业回报的平衡木上，即使是最资深的玩家，也可能因一次失败而付出沉重代价。 

随着基因编辑技术的飞速发展和治疗范式的根本转变，制药巨头们面临的挑战不仅是科学上的突破，更是商业模式的重构。在这个剧变的时代，唯一不变的，是满足患者需求的初心,无论是通过一粒药丸，还是一次性治愈。