编者按：随着GLP-1类药物在肥胖症治疗中展现出卓越疗效，减重疗法的研发已成为全球医药产业的热点。尽管目前基于GLP-1信号通路的治疗仍占主导地位，研发人员也正积极探索非GLP-1机制的全新方案。受益于GalNAc偶联等递送技术的持续进步，靶向肝脏与脂肪代谢通路的siRNA疗法有望实现“几个月给药一次，持续减重”的长效治疗模式，目前已有多款候选药物进入临床开发阶段。为了更好地满足全球合作伙伴的研发需求，药明康德旗下独特的CRDMO平台WuXi TIDES，围绕GalNAc分子及偶联物建立了一体化服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。本文将介绍治疗肥胖症的创新siRNA疗法的进展，并展示WuXi TIDES如何通过其一体化赋能平台帮助合作伙伴加速包括siRNA在内的寡核苷酸疗法开发。 

消减腹部脂肪的创新siRNA疗法

据世界卫生组织（WHO）的统计，自1990年以来，全球肥胖成人数目翻了一番，截至2022年已有超过10亿人患有肥胖症。肥胖显著提高心血管疾病、糖尿病、代谢障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）等多种慢性病的风险，已成为全球性的重大公共健康挑战。

近年来，GLP-1类药物在肥胖和相关代谢疾病治疗中表现出显著疗效。产业界在持续挖掘GLP-1及其它肠促胰岛素通路潜力的同时，也开始关注其它体重调节相关的创新靶点，为肥胖治疗打开新的方向。例如，2022年发表在Nature Communications上的一项研究揭示了与腹部脂肪减少相关的关键基因突变。研究发现，INHBE基因的突变与较低的腰臀比相关。携带该突变的人群同时表现出甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL，俗称“好”胆固醇）水平升高，空腹血糖水平下降等有利于代谢健康的特征。 

INHBE编码的激活素E（activin E）是一种由肝脏分泌的细胞因子，可与脂肪组织中的ACVR1C（又名ALK7）受体结合，抑制脂肪分解（lipolysis），从而促进腹部脂肪堆积，增加肥胖症、心血管疾病和2型糖尿病的风险。

针对该信号通路，多家生物技术公司正在开发靶向INHBE和/或ACVR1C的siRNA疗法，通过降低信号通路中配体或受体的表达水平，以激活脂肪分解，从而实现减重并降低心血管疾病和糖尿病的发病风险。目前，多款靶向INHBE的siRNA药物已进入临床开发阶段。在临床前研究中，它们与低剂量GLP-1受体激动剂联用，可在减少更多脂肪的同时保留肌肉质量，并有助于减轻GLP-1类药物停药后的体重反弹。 

这些靶向INHBE的siRNA疗法普遍采用GalNAc偶联技术，以实现对肝脏的高特异性递送。自GalNAc递送技术问世以来，经过持续迭代，已在siRNA药物开发领域得到广泛应用。目前已上市的7款siRNA药物中，有6款采用了GalNAc偶联技术。随着技术不断成熟，GalNAc偶联药物的合成与工艺开发日益复杂。WuXi TIDES团队在合成GalNAc分子方面拥有丰富经验，已合成100多种GalNAc分子及其衍生物，包括单-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶联物等。借助全面的平台能力，WuXi TIDES能够提供GalNAc定制合成、工艺开发和生产一体化服务，支持从药物发现到临床开发再到商业化⽣产。下面的案例将介绍WuXi TIDES如何帮助合作伙伴加速推进GalNAc偶联siRNA药物的开发。 

14个月完成两款GalNAc偶联siRNA药物IND申报准备

一家生物技术公司在开发用于治疗心血管疾病的GalNAc偶联siRNA候选药物时，由于缺乏成熟的GalNAc分子来源，加上产率和粗纯度低下等问题，项目推进受阻。他们找到了WuXi TIDES，寻求解决方案。 

首先要解决的便是非常规GalNAc分子的供应问题。针对合作伙伴提出的特殊需求，团队迅速建立合成路线，采用先进的流动化学技术，并优化了溶剂体系，使重结晶收率高达94.8%，4个月内成功交付4.5公斤高纯度定制GalNAc分子，有效保障了项目的原料供应。 

随后，在关键的偶联环节，凭借在多种偶联类型、偶联化学和修饰策略上的积累，WuXi TIDES团队选择了具有高度选择性的“点击化学”策略，显著降低副产物产生，简化合成和纯化流程，使最终收率从13%提升至62%，粗品纯度从18%提高到75%，确保了适合临床试验的高纯度和稳定性。 

同时，基于一体化CMC服务能力，WuXi TIDES团队平行开展了分析方法、制剂开发等多项工作，同时利用先进的无菌灌装生产线和优化的生产流程设计，在GMP批次的生产中达到99%的产率，显著降低了API的损失。多团队的全方位协作使两款siRNA候选药物在14个月内顺利完成了IND申报准备，加速推进至临床阶段。 

除GalNAc之外，WuXi TIDES全面的平台能力包括寡核苷酸、多肽和⼩分⼦，涵盖配体、毒素、连接子、脂质、PEG等，可以为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一站式解决方案。 

今年发表在《自然》的一篇文章表示，减重治疗正进入一个飞速发展的新阶段。随着创新疗法的不断涌现，肥胖治疗正迈向集药物干预、生活方式管理和个体化医学融合的综合模式，共同应对这一日益严峻的全球健康挑战。药明康德将持续聚焦独特的“一体化、端到端”CRDMO模式，助力合作伙伴将更多创新减重药物快速、高质量地推向全球市场，造福更多患者。