代谢相关脂肪性肝病（MASLD，俗称“脂肪肝”）已成为全球最常见的慢性肝病之一。随着疾病进展，MASLD的疾病谱包括代谢相关脂肪肝（MASL）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关纤维化和肝硬化。一旦进入MASH阶段，会驱动疾病从肝纤维化向肝硬化发展，还与心血管事件、肝外癌症和死亡风险上升密切相关。尽管已有个别药物获批，但可用于阻止或逆转纤维化的有效治疗方案仍存在巨大缺口。

近日《柳叶刀》发表HARMONY 2期试验的长期数据，带来了FGF21（成纤维细胞生长因子21）类似物efruxifermin的亮眼疗效。这款创新疗法可显著改善纤维化，治疗96周时高剂量组49%患者实现纤维化改善≥1期且MASH未恶化，在接受活检的患者中这一比例更是高达75%，且30%患者的病情几乎完全逆转。 

《柳叶刀》同期评论文章指出，efruxifermin让我们距离MASH合并纤维化的疾病修饰疗法更近一步。 

FGF21是一种应激诱导激素，可调节宏量营养素摄入和能量稳态，同时保护肝细胞免受多种应激源的侵害。Efruxifermin是一种长效、二价、修饰的人FGF21-Fc融合蛋白。在早期研究中显示出可带来纤维化改善和MASH消退（resolution）。 

这项名为HARMONY的随机双盲对照试验在美国41家医学学术和社区中心共同完成，纳入128例经活检确诊为MASH且合并F2-F3期肝纤维化的成人患者。患者1:1:1随机接受每周皮下注射一次efruxifermin（28 mg或50 mg）或安慰剂治疗96周。此次发表的96周数据评估了长期疗效。 

结果显示，96周时，efruxifermin 50 mg组实现研究主要疗效终点——纤维化改善≥1期且MASH未恶化的比例显著更高。

在改良意向治疗人群中（至少接受一剂研究药物的126人），efruxifermin 50 mg组在96周时达到纤维化改善≥1期且MASH未恶化的比例显著高于安慰剂组（49% vs 19%，p=0.003），efruxifermin 28 mg组这一比例为30%，与安慰剂组的统计学差异不显著（p=0.19）。

在96周完成活检的88名患者中，50 mg组达到纤维化改善≥1期且MASH未恶化的比例更是高达75%，较安慰剂组（24%）的绝对差异达52%（p<0.0001），efruxifermin 28 mg组这一比例为46%，与安慰剂组的差异依然不显著。

对比此前24周数据和此次96周数据可以发现，efruxifermin的疗效随时间持续增强。50 mg组中，24周时实现该疗效目标的患者中92%在96周仍维持疗效，而63%的24周无应答者在96周转为应答。 

96周时，efruxifermin两个剂量组也都有更高比例患者实现其他疗效终点：

MASH消退且纤维化未加重的患者比例更高：在活检人群中，28 mg组和50 mg组这一比例分别为62%和57%，而安慰剂组仅24%。

同时实现MASH消退且纤维化改善的比例更高：在活检人群中，28 mg组和50 mg组这一比例分别为42%和54%，安慰剂组仅9%。

纤维化改善≥2期且MASH未恶化的比例更高：在活检人群中，28 mg组和50 mg组这一比例分别为31%和36%，安慰剂组仅3%。 

另一个值得关注的数据是，在第96周肝活检且可获得MRI质子密度脂肪分数的人群中，efruxifermin 50 mg组有30%的患者疾病几乎完全逆转，实现三重获益：肝纤维化逆转至≤F1 期，组织学MASH消退，肝脏脂肪减少至≤5%。efruxifermin 28 mg组这一比例为8%，安慰剂组则无参与者实现该目标。 

接受efruxifermin治疗96周也显著降低了患者的肝脏脂肪含量（以MRI质子密度脂肪分数评估），28 mg组和50 mg组分别相对降低33.7%和40.8%，而安慰剂组仅降低9.9%。28 mg组和50 mg组分别有16%和31%患者在第96周达到肝脏脂肪正常化（定义为肝脏脂肪含量≤5%），而安慰剂组仅2%患者达到正常化。 

此外，efruxifermin治疗也显著降低了肝损伤标志物（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）的水平、肝脏硬度。 

Efruxifermin对全身代谢的调节作用同样显著，如降低甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），改善胰岛素抵抗指数等。

安全性方面，各组不良事件发生率相近（95%~100%），efruxifermin组的轻中度不良事件比安慰剂组更常见。各组均未报告药物性肝损伤或死亡。 

总体而言，这些结果支持FGF21类似物对MASH治疗的长期益处，目前efruxifermin正在3期试验中继续接受检验。期待这款疗法获得更多积极进展，早日为患者带来新的治疗选择。