为切实解决行业关切，优化监管服务效能，提升服务质效，国家药监局药品审评中心、浙江省药品化妆品审评中心针对原料药供应商相关问题进行解答，小编对其予以集纳，以供参考。

问：对于境外生产的化学原料药，境外供应商发生变更的，如何在我国申报登记人变更？如在我国申报变更时，化学原料药恰逢再注册，两项注册申请如何衔接？

答：对于境外已上市的境外生产化学原料药，境外监管机构已批准其持证商变更，实际生产场地、处方、工艺、质量标准等均不变的，为确保在我国的注册信息与境外监管信息一致，企业应当向国家药监局药品审评中心提出登记人变更的补充申请，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》“一、国家药品监管部门审批的补充申请事项”之（五）“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”申报。如同时还发生生产场地、处方、工艺、质量标准等技术变更的，另行按照《药品上市后变更管理办法》（试行）及相关技术指导原则研究申报。登记人变更申请应尽可能在再注册前完成。如申报变更时，恰逢该化学原料药再注册，可由拟变更后的登记人提出再注册申请及登记人变更补充申请，该两项注册申请将关联审评，合并出具审批文件。

问：变更制剂所用原料药的供应商，需提供变更后新供应商原料药的哪些证明性文件？

答：需提供变更后新供应商原料药有效期内的批准证明性文件（如化学原料药上市申请批准通知书、登记信息、质量标准等）、《原料药授权使用书》、供应商审计报告、制剂厂家的原料药内控标准、出入厂检验报告等。

问：某化药变更制剂所用原料药的供应商，若该制剂有多个规格，是否应对每个规格均进行研究？

答：对于多规格且处方工艺相同的制剂，可选择对原料药的变更最敏感的规格进行研究，其余规格可适当减少研究批次，一般来说对低剂量药物使用最低规格，其他药物使用最高规格，应提供充分的选择依据。复杂剂型因风险相对较大，不建议减少批次。对于多规格且处方工艺不相同的制剂，原则上应对每个规格进行研究。

问：某化药变更制剂所用原料药的供应商，若新供应商原料药的制剂厂家内控标准中有关物质和含量等检测方法，与其执行标准存在差异，是否需要进行方法学验证？

答：若新供应商原料药的制剂厂家内控标准中有关物质和含量等检测方法，与其执行标准存在差异，内控标准采用的新分析方法需与执行标准方法进行检测能力比对，检出能力不得降低；以及按照现行版《中国药典》要求进行方法学验证。

问：某化药变更制剂所用原料药的供应商，变更前原料药存在基因毒性杂质，变更后原料药执行标准中无该基因毒性杂质的控制，是否还需要对该杂质进行研究？

答：根据ICH M7指导原则要求，基因毒性杂质需基于风险进行控制，若变更前原料药存在基因毒性杂质，即使变更后原料药执行标准中未涵盖，申请人仍需开展相关的风险评估，如分析该杂质在合成路线中引入的方式、强制降解中产生的可能性、多批次原料药的检测结果等。必要时，应在内控标准中增加该杂质的控制。

问：某化药注射剂品种拟变更制剂所用原料药的供应商，变更后的原料药是否符合原料药供应商执行标准即可？

答：注射剂中的原料药供应商发生变更时，应关注新供应商的原料药质量应满足注射剂工艺和质量的控制要求。持有人应对变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）进行对比研究，确保变更后原料药质量不低于变更前。必要时制剂的原料药内控标准中应增加可能影响无菌制剂关键理化性质的项目（如溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等），并关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

问：某化药片剂变更前原料药已停产，拟新增制剂所用原料药的供应商，但变更前制剂已过期，且仅做过溶出度研究，未进行溶出曲线研究，变更前后质量研究中是否可与参比制剂或市售制剂对比？是否需要进行溶出曲线对比？

答：依据《浙江省药品上市后变更管理实施细则（试行）》要求，如变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，应首选以法定参比制剂或原研药品为比照对象开展比对研究；无法定参比制剂和原研药品的，可选择有代表性的市售产品为比照对象开展比对研究。上市较早的口服固体制剂未进行过溶出曲线研究的，应按照《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》要求，选择合适的溶出条件（溶出介质、装置及转速等）、样品数量、取样时间、检测方法及溶出曲线相似性评估方法，进行不少于三条溶出曲线对比研究，以充分评估变更后制剂的质量。

问：某化药注射剂变更制剂所用原料药的供应商，是否需要对粒度和晶型进行研究？

答：建议参考2024年6月国家药监局药品审评中心发布的《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》，考虑原料药的晶型和粒度对不同制剂的影响可能不同，若该化药注射剂为生产过程或给药时原料药完全溶解/熔融的第一类制剂，原料药的粒度和晶型对制剂的质量和工艺影响较小，故一般不要求进行研究；但若该化药注射剂为给药时原料药为混悬状态的第二类制剂，原料药的晶型和粒度可能是关键理化性质，故应进行研究并进行合理控制。