Replimune的皮肤癌疗法RP1在7月收到完全回应函（CRL）被FDA拒批。这本不新鲜。Replimune自身措辞谨慎，正在想方设法努力与FDA沟通，反倒是来自媒体的内幕消息，再加上来自临床研究者义愤填膺的批判，掀起不小的风波，揭示出如今FDA内部混乱而独断的审评审批决策流程。

RP1是一种基于单纯疱疹病毒的现货型疗法，通过工程改造使其能够在实体肿瘤细胞内选择性复制并直接杀死肿瘤细胞，同时产生刺激人体免疫系统间接抗癌的特定蛋白。RP1通过直接注射入肿瘤的方式给药。Replimune为RP1开展了一项单臂临床试验，共纳入140名患者，RP1与百时美施贵宝（BMS）的PD-1 Opdivo（纳武利尤单抗，“O药”）联合使用，显示出33%的总体肿瘤缓解率，中位缓解持续时间为34个月，原本前景光明。Replimune期望该药物能作为现有免疫疗法无效患者的补充治疗方案获批上市。

下面简要介绍RP1的遭遇，其体现出FDA在审评中的科学、风险、伦理的权衡，值得我国出海创新药企深入分析。

媒体获FDA内幕消息，直指Pazdur最后时刻“突然袭击”

据美媒STAT援引FDA内部匿名人士消息，称拒批RP1的并非一直对加快审评抱有质疑的时任生物制品审评与研究中心（CBER）主任Prasad（已于7月29日仓促离职），而是FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）主任、被一些媒体冠以“肿瘤沙皇”（Cancer Czar）、也是当初竭力主张拒批信达PD-1的Richard Pazdur。而且他这次不仅“力排众议”，还在最后一刻“突然袭击”。

Replimune公司联合创始人兼执行董事长Philip Astley - Sparke向媒体表示，公司对RP1被拒批感到意外，因为此前与CBER的沟通中，双方已就RP1的方方面面进行了深入讨论，CBER也曾同意Replimune基于单臂临床试验申请加速审批（FDA匿名人士称Pazdur也知悉此事），种种迹象都显示出RP1会获批。

但Pazdur直到药物审批的后期才提出异议，此时已无法对研究设计做出调整。Pazdur及其团队置疑的是，由于RP1与Opdivo联合给药，无法独立确定RP1的肿瘤杀伤效果。此外，他们还质疑RP1这种直接注射到皮肤癌病灶的药物是否具有显著的“旁观者效应”，即是否能杀死病灶之外的其他肿瘤。

据FDA内部人士透露，CBER对Replimune的数据进行了分析，得出结论认为RP1 - Opdivo联合治疗对皮肤癌患者显示出足够的益处，足以支持加速批准。然而，在7月初FDA内部的一次会议上，Pazdur反对CBER团队支持批准的共识意见。最终，时任CBER主任Vinay Prasad努力调和不成，还是接受了Pazdur的观点。

PI带头署名写信，逐条反驳CRL

另一媒体Endpoints则拿到了RP1临床究团队的主要研究者（PI）发表的信件，其中罕见回应了FDA发出的CRL。RP1研究团队由Mike Wong医师领导，团队成员包括来自全球的22名研究者。他们认为FDA的决定令黑色素瘤医学界震惊，并可能危及RP1在黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他传统“冷”肿瘤中的开发。

研究团队在信件中直接引用CRL中两项关键审评意见，并加以反驳，措辞尖锐。

其一，FDA认为RP1研究中患者群体异质性过高（Pazdur一贯特别关注患者人群），包括患者接受的既往治疗类型（如单药PD - 1或联合检查点抑制剂）、既往PD - 1治疗的持续时间和疾病情况，以及基线时疾病进程。研究团队回应称，他们别无选择，只能关注那些PD - 1免疫疗法无效的患者。当前美国国立综合癌症网络（NCCN）黑色素瘤指南显示，在辅助治疗和晚期疾病情况下，多种治疗路径最终汇聚到“PD - 1难治性疾病”，即RP1研究的患者群体。免疫学家一致认为，后续治疗缓解的可能性极低，预后不良。研究团队认为，对这些患者进行亚分组以人为地获得统计学同质性毫无实际意义，并且剥夺了这些高风险患者接受治疗的机会。

其二，FDA指出RP1缺乏单药活性证据，质疑RP1与Opdivo联合治疗的肿瘤缓解率（ORR）是否可归因于Opdivo。研究团队指出，根据RP1的作用机制，不期望其表现出显著的单药活性。为了测试RP1对ORR的具体贡献，FDA要求在研究中设置仅接受Opdivo治疗的对照组。然而，数据显示重新接受PD - 1治疗的缓解率仅为约7%，这将使对照组中的大多数患者几乎“被判死刑”（death sentence，这是Endpoint创始人、也是一位皮肤癌患者亲自撰稿的原话）。在正在进行的IGNYTE - 3确认性3期试验中，随机分配RP1 + Opdivo与医生选择治疗时，没有肿瘤学家选择让患者重新接受PD - 1单药治疗。研究者认为，设置Opdivo单药治疗对照组不切实际、不可接受，甚至接近不道德（borders on the unethical）。

研究团队强调，他们的行动完全出于对患者及其生存的临床关注。RP1的开发历时多年，旨在解决免疫疗法失败后的挑战，而FDA的决定可能使一切陷入僵局，并使许多患者的希望落空。这个决定不仅影响RP1，还可能对其他癌症药物的加速批准产生广泛影响。