两天，两个领域，两场否决。

7月17日至18日，美国FDA的两个专家咨询委员会接连对两款备受期待的新药投下反对票。多发性骨髓瘤与创伤后应激障碍的患者原本已经看见一线新机，却又被按下了暂停键。

7月17日，肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以5:3和7:1的投票结果，反对推荐葛兰素史克的抗体偶联药物玛贝兰妥单抗（belantamab mafodotin）两种联合方案用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者。

7月18日，精神药物咨询委员会（PDAC）以压倒性的10:1票数，反对大冢制药的布瑞哌唑（brexpiprazole）联合舍曲林治疗创伤后应激障碍（PTSD）的有效性。

短短48小时内，两个不同治疗领域的"明星药物"相继遭遇监管挫折。故事背后却是同一道考题：到底怎样才算"够好"？

这款BCMA靶向ADC的经历像过山车：2020年凭单药五线治疗拿到加速批准，2022年确证性试验DREAMM-3折戟，全球撤市；如今GSK带着"组合拳"卷土重来，却还是撞了墙。

DREAMM-7和DREAMM-8研究数据表面风光无限，无论联用硼替佐米还是泊马度胺，均显著延长无进展生存期（PFS），甚至DREAMM-7还显示出总生存期（OS）获益。然而FDA审评员的目光穿透了疗效光环，聚焦在两个刺眼的"高"字上：高比例眼部毒性（79%-89%）和高频率剂量调整（超50%患者需减量或延迟给药）。

角膜病变临床表现为视力模糊、干眼乃至角膜溃疡，直接影响患者生活质量的毒性让委员会难以接受，更根本的问题是剂量困境，超过半数患者在第三治疗周期前就因毒性需要调整剂量。地域代表性缺陷雪上加霜，两项试验中美国患者比例均低于5%，触发部分委员强烈质疑全球数据对美国人群风险收益评估的外推可行性，在肿瘤药物审评日益强调真实世界代表性的今天，这一短板被无限放大。

唯一投出支持票的John DeFlice（患者代表）发出了不同声音:"关键问题在于一个无法治愈的恶性肿瘤又多了一种可及疗法"。患者群体的证词显示，他们愿意在滴眼液、减量管理下与眼毒性共处，只为多争取一些时间。

精神领域的故事同样揪心。PTSD新药断档已超二十年，现有只有舍曲林和帕罗西汀两张"老面孔"，临床急需新方案，约1300万美国成人患者每年饱受侵入性记忆、回避行为和高警觉症状折磨。

从表面数据看，布瑞哌唑联合舍曲林表现亮眼。去年12月发表于JAMA Psychiatry的III期研究显示，联合组CAPS-5量表评分改善19.2分，显著优于舍曲林单药组的13.6分（p<0.001）。所有关键次要终点均告捷，且因不良事件停药率仅3.9%，远低于对照组的10.2%。

为何遭遇10:1的压倒性反对？ PDAC的质疑聚焦于有效性证据力度。尽管统计学显著，临床意义的量值是否足够？与现有心理治疗及其他超说明书用药相比优势几何？委员会还关注长期数据缺失问题，PTSD作为慢性易复发性疾病，10周试验难以评估持久获益。

联合疗法的理论依据坚实：舍曲林提升5-羟色胺水平改善情绪焦虑，布瑞哌唑通过多巴胺和5-羟色胺系统多靶点调节，形成协同。尤其对共病抑郁的患者（占PTSD大多数），这一组合更具潜力。

但从"数据阳性"到"临床价值认可"之间存在鸿沟。McIntyre教授曾评价此为PTSD领域"非常积极"的进展，但咨询委员会显然要求更高标准，当临床未满足需求迫切时，监管天平反而向证据强度倾斜。

两款药物折戟折射出FDA专家委员会评审逻辑的深刻演变。对玛贝兰妥单抗这类曾撤市的药物，委员会展现出"二次验证"的严苛态度--单药失败后，联合方案需提供更完备的获益风险证据。

剂量优化不足成为硬伤，ODAC明确表示:"多年研发中错失了探索不同剂量的机会"。这呼应了FDA在会前背景文件中强调的"拟议剂量未充分优化"。当超过半数患者无法耐受目标剂量时，所谓"推荐方案"的临床可行性自然遭质疑。

真实世界代表性成为新焦点。"这是美国FDA，拟议患者人群是美国患者。临床开发项目几乎未纳入美国患者，无法评估美国人群的获益风险特征。"斯普拉特教授的发言代表委员会对全球化试验设计的反思。在肿瘤治疗反应可能受遗传背景、医疗实践影响的当下，地域数据失衡触发现实警报。

对布瑞哌唑，PDAC则传递精神领域的新标准：症状改善需超越统计学意义，达到临床意义阈值。尽管CAPS-5评分5.6分的差异具有统计学显著性，但委员会可能质疑其转化为患者功能改善的实际价值。同时，作为"起始治疗方案"的定位遭遇挑战--是否所有患者起始即需联合治疗？还是应阶梯使用？

面对挫折，两家药企展现出韧性。GSK声明"充满信心，继续与FDA密切合作"，大冢制药同样表示"期待最终审批决定"。但务实策略已在推进。

GSK可能双线并行：短期内转向欧洲市场寻求现金流（英国、日本、瑞士已批准联合方案）；同时补做剂量探索和美国人群研究。

布瑞哌唑的路径更复杂，FDA最终裁决虽未至，但10:1票差预示艰难前景。可能的调整包括：补长期随访、精准锁定伴抑郁的PTSD亚群、再探更低剂量（现有2-3 mg/日是否过高）。

中国市场方面，玛贝兰妥单抗的联合方案正在中国审评，而国产BCMA ADC紧随其后，GSK的跟头提醒后来人：高活性payload的窄安全窗，必须在早期就系好安全带。 布瑞哌唑在华布局已展开，浙江萧山医院正在筹备生物等效性试验（CTR20251773），显示大冢对中国市场的重视。若美国获批遇阻，亚洲市场可能成为其重点。

安全窗宽度决定ADC成败，玛贝兰妥单抗的角膜毒性非孤例，含MMAF的ADC均存在类似风险。当国产BCMA ADC快速推进时，需在早期研究中系统评估眼毒性机制，建立预防监测体系，避免"上市即受限"困境。

联合治疗的增效逻辑需临床价值支撑。布瑞哌唑联合舍曲林虽优于单药，但委员会质疑其相对现有疗法的绝 对优势。这提示企业：单纯"统计学显著"已不足，需证明临床意义差异，如功能恢复、生活质量提升等硬终点。

剂量优化前移至早期研发刻不容缓。ODAC对玛贝兰妥单抗的否决核心在于"拟议剂量未充分优化"。现代肿瘤药研发需在I/II期探索更灵活剂量方案，而非固守传统"最大耐受剂量"模式。

患者多样性纳入成关键。玛贝兰妥单抗试验中美国患者不足5%直接导致部分委员反对。全球化开发需平衡地域代表性，尤其是针对主要市场设计充分的亚组分析。

GSK和大冢制药尚未放弃。前者寄望于7月23日的FDA最终裁决可能出现反转，后者将继续完善PTSD的临床证据链。两款药物的命运最终取决于一个核心问题：当疗效与安全性在天平两端摇摆，监管机构与临床医生是否愿意在严格管理下接受"不完美的选择"？