7月17日，信达生物宣布在国际期刊Nature Medicine（影响因子58.7）发表创新型抗紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2） 抗体-依喜替康偶联物（ADC） IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ AC)的临床1期研究数据。基于该数据，IBI343已于2024年启动一项国际多中心临床3期研究（G-HOPE-001，NCT06238843），有望为晚期G/GEJ AC治疗带来高效低毒的新选择。

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，存在极大的未满足临床需求。CLDN 18.2是一种紧密连接蛋白，在正常生理状态下，仅低表达于在胃粘膜上已分化的上皮细胞。但在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌（60-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30-50%）和肺癌（40-60%）等，靶向CLDN18.2 的单抗和ADC等精准靶向疗法开辟了消化道肿瘤治疗的新道路。

IBI343是重组人源抗CLDN18.2 ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有旁观者效应（bystander effect）。作为创新型TOPO1i型ADC，IBI343在临床1期研究中展现出可控的安全性和令人鼓舞的疗效性信号，目前正在胃癌和胰腺癌等瘤种上探索IBI343的治疗潜力。

本次发表的研究是一项国际多中心1期临床研究（NCT05458219），旨在评估IBI343在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。2022年10月26日至2024年6月30日期间，研究共纳入116例晚期G/GEJ AC受试者（8例为剂量递增阶段，108例为剂量扩展阶段）。

IBI343在晚期胃癌中展现出了积极的肿瘤响应和生存获益

研究分析了6mg/kg、8mg/kg两个剂量组CLDN18.2高表达（定义为≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+）可评估受试者的疗效数据。

• 6mg/kg剂量组（N=31）中，15例患者达到部分缓解 (PR)，包括9例已确认的PR和1例待确认。确认的客观缓解率 (cORR)为 29.0%，疾病控制率 (DCR) 为90.3%。在9例确认PR（cPR）的受试者中，中位缓解持续时间 (DoR) 为5.6个月。PFS 和 OS 的中位随访时间为10.6个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，总生存期 (OS) 数据尚未成熟，目前的中位OS为10.8个月。数据截止后，剩余1例PR受试者于2024年7月26日得到确认，cORR更新为32.3%。
• 在8mg/kg剂量组（N=17）中，9例患者达到PR，其中8例得到确认。cORR为 47.1%, DCR为88.2%。在8例cPR的受试者中，中位DoR为5.7个月。所有接受8mg/kg治疗且CLDN18.2高表达受试者（N=19，包括1例剂量递增组患者和18例剂量扩展组患者）中，PFS和OS的中位随访时间为8.1个月。中位PFS为6.8个月，中位OS未达到。

  
  

安全性方面，IBI343表现优异

综合药代动力学、暴露-反应、安全性和疗效数据，研究最终确定IBI343的推荐剂量为6 mg/kg，为国际多中心3期研究的开展提供了支持，提示IBI343有望在未来成为晚期胃癌患者的治疗新选择。

该文章的通讯作者、主要研究者，北京大学肿瘤医院沈琳教授表示："继化疗、靶向和免疫时代之后，ADC开辟了消化道肿瘤治疗的新道路。IBI343为新一代Fc沉默的抗CLDN18.2 ADC，在I期临床研究观察到令人鼓舞的临床获益和显著较低的消化道毒性。非常期待IBI343对比标准治疗的3期研究结果，并在未来最终改变临床实践，改变胃癌患者的治疗模式，开启精准治疗的新篇章。"

目前，IBI343正在开展用于治疗晚期胃/胃食管交界处腺癌的国际多中心3期临床研究(G-HOPE-001，NCT06238843)；该适应症已获中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗品种名单。

IBI343还在开展用于治疗晚期胰腺导管腺癌的国际多中心1期临床研究（NCT05458219）；该适应症已获FDA授予FTD和获NMPA纳入突破性治疗品种名单。