Revolution Medicines日前宣布，美国FDA已授予其RAS（ON）多重选择性抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗的、携带KRAS G12突变的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。该公司还在今日宣布已与Royalty Pharma达成合作协议，获得20亿美元灵活资金支持，以推进其全球范围内的开发、商业化战略及运营。

致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症，尤其是在PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中最为显著。PDAC是所有主要癌症中RAS突变率最高的癌症，超过90%的患者的肿瘤携带RAS突变，而RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。在人类癌症中，RAS G12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。

此次突破性疗法认定主要基于RMC-6236-001试验的积极数据。RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估RMC-6236作为单药治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的安全性、最佳剂量和疗效。截至2024年9月30日，共有436名患者入组，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他实体瘤患者，治疗剂量范围为每日一次10至400毫克。

分析显示，在76名携带RAS突变的PDAC患者中，每日一次300毫克剂量的RMC-6236显示出良好的耐受性，其安全性与之前报告的数据一致，未观察到显著的安全信号差异。在37名携带RAS突变的PDAC患者中，RMC-6236作为二线疗法显示出显著的抗肿瘤活性：

• KRAS G12X突变患者（n=22）：中位无进展生存期（PFS）为8.8个月（95% CI：8.5个月–不可估计[NE]），中位总生存期（OS）仍不可估计（95% CI：NE–NE）。

• 任意RAS突变患者（n=37）：中位PFS为8.5个月（95% CI：5.9个月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5个月–NE）。

• 6个月生存率：KRAS G12X突变患者为100%，任意RAS突变患者为97%。

• 客观缓解率（ORR）：KRAS G12X突变患者为36%，任意RAS突变患者为27%。

该试验结果支持进行中的全球随机对照注册性临床3期研究RASolute 302，该试验招募既往接受治疗的转移性PDAC患者。该研究设计主要聚焦于携带RAS G12X突变的核心患者群体，并扩展至携带RAS G13X或RAS Q61X突变，或未检测到任何可靶向突变的患者群体。该研究设置了两个主要终点：核心患者的PFS和OS，关键次要终点包括扩展群体的PFS和OS。公司预计在今年将完成RASolute 302试验大部分患者的入组。

RMC-6236是一款口服选择性抑制剂，能够靶向处于GTP结合（激活、ON）状态的突变型及野生型RAS蛋白。