5月23日，欧洲药品管理局（EMA）发布了《关于胃肠道内药物相互作用研究的指南的概念文件》，旨在填补 ICH M12 指南未涵盖的胃肠道药物相互作用（DDI）研究领域的监管空白。

ICH的 M12 《药物相互作用研究》指南于 2024 年 11 月 30 日生效，正式取代了自 2013 年 1 月 1 日起生效的 EMA《药物相互作用研究指南》修订版 1。然而，M12 指南主要关注由代谢酶和药物转运体介导的药代动力学药物相互作用，并未涵盖在胃肠道内发生的药物相互作用，如胃酸 pH 值变化、络合物或螯合物形成、食物效应等对口服药物吸收的影响，而这些内容包括在被取代的EMA指南中。为避免在胃肠道药物相互作用评估方面出现监管缺口，EMA 发布本文，发起制定专门的胃肠道药物相互作用研究指南。

概念文件明确了新指南将涉及的胃肠道药物相互作用研究主题，包括：

• 食物效应研究：针对新口服药物，评估食物摄入对其吸收和药代动力学特性的影响。

• 影响溶解度的相互作用：

◆ 络合物形成：研究药物与食物、辅料等成分形成络合物后，溶解度降低导致吸收减少的情况。

◆ 胃酸 pH 值变化：分析胃酸 pH 值改变对药物溶解度和吸收的影响，例如某些药物在酸性环境中溶解度降低。

◆ 辅料影响：探讨辅料与药物相互作用，改变药物溶解度和释放特性。

• 影响肠肝循环的相互作用：研究药物在胃肠道内与胆汁酸等成分相互作用，影响肠肝循环，进而改变药物的药代动力学。

• 影响胃排空和胃肠动力的相互作用：评估药物对胃排空速度和胃肠蠕动的影响，以及这些变化对药物吸收和分布的潜在影响。

调研识林数据库可知，FDA于2023年3月专门发布了指南《与减少胃酸类药物发生的胃 pH 依赖性药物相互作用的评估：研究设计、数据分析及临床意义》。

我国的DDI纲领指南是2021年1月的《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》，其主要内容包括：“确定药物的主要消除途径；评估相关代谢酶和转运体对药物处置的贡献；考察药物对代谢酶和转运体的影响”，与M12类似，并未包含上述胃肠道DDI的相关内容。但CDE于2024年10月发布了《口服药物胃pH依赖性药物相互作用评价技术指导原则（征求意见稿）》，“旨在为评价口服药物与抑制胃酸药物（ARA）合用的 pH 依赖性 DDI 提出建议，”弥补这一空缺。我国创新药企在开展DDI研究时可参考上述多个指南，查缺补漏。

EMA在其M12实施策略中，系统罗列了M12未能涵盖的领域，包括食物效应、避孕药、肠肝循环、复杂结合（Complex binding）、质量平衡研究、影响溶解度的药物相互作用、调节胃肠道动力或胃排空的药物、从蛋白结合中置换以及特殊人群（特别是儿童）等主题。针对这些主题，原有EMA的DDI指南将继续适用，直到新文件发布。