5月19日，苏州信诺维医药科技股份有限公司的1类新药XNW5004片被CDE拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗既往接受过至少3线全身系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（EZH2野生型）。

XNW5004是信诺维医药自主研发的一种底物竞争性、选择性小分子EZH2抑制剂，在临床前体外、体内多个实体瘤模型上展示出良好的抗肿瘤活性，且安全性较好。

XNW5004被开发用于治疗外周T细胞淋巴瘤等淋巴瘤和前列腺癌等晚期或转移性实体瘤，其中复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）适应症于2024年9月被CDE授予突破性疗法认定。目前，XNW5004对照西达本胺治疗复发或难治性PTCL的随机、双盲、多中心III期临床试验正在进行中。针对前列腺癌，临床数据显示XNW5004联合恩扎卢胺可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。

此次XNW5004的复发或难治性滤泡性淋巴瘤适应症被CDE授予突破性治疗认定，将加速该适应症的开发进程。而已公布的XNW5004治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期临床试验结果显示：XNW5004针对EZH2野生型滤泡性淋巴瘤患者的ORR为40%，DCR为100%，中位PFS和中位DOR均未达到。

EZH2抑制剂进展，SHR2554已报产，系首款国产创新

EZH2是目前非常热门的表观遗传学靶点之一，其是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化活性亚单位，主要通过甲基化组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）来抑制靶基因的转录，参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化及肿瘤发生等病理生理过程。

EZH2最早发现在激素难治性转移性前列腺癌中高表达，后来发现其在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中高表达，且其高表达与这些肿瘤的不良预后和肿瘤侵袭性相关。

在血液肿瘤中，研究发现EZH2可通过抑制抑癌基因的表达与转录来对血液肿瘤的增殖和侵袭转移产生影响。而且，EZH2还可影响肿瘤免疫，其一方面可对CD4+、CD8+T及NK细胞的分化产生影响，同时调控调节性T细胞（Tregs）的功能表型；另一方面，研究显示EZH2对肿瘤微环境的抑制和重塑具有多重效应，通过抑制EZH2的表达，可以促进CD8+T细胞的功能并向肿瘤微环境转移，还可减轻Tregs对肿瘤微环境的影响，增加肿瘤微环境中抗原的表达、处理和呈递。

据不完全统计，目前全球监管机构已批准2款EZH2抑制剂，即第一三共的伐美妥司他（Valemetostat，Ezharmia）和Epizyme/和黄医药的他泽司他（Tazemetostat，Tazverik）。其中伐美妥司他是全球首款获批的EZH1/2双重抑制剂,在日本获批治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和复发或难治性成人PTCL。他泽司他是全球首款获批的EZH2抑制剂，在美国获批多个适应症：16岁及以上不能完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤；至少接受两次全身治疗、EZH2突变阳性的成人复发或难治性FL；没有令人满意的替代治疗方案的成人R/R FL。2025年3月，他泽司他在国内获批，用于治疗复发或难治性FL。

此外，目前全球还有多款在研EZH2抑制剂。恒瑞医药开发的EZH2抑制剂SHR2554进展较快，其治疗既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治PTCL的适应症上市申请正在国内接受优先审查。

SHR2554是一款新型、高效、选择性口服EZH2抑制剂，可选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性。已公布的首个人体临床试验结果显示，SHR2554每天2次350mg给药安全性可接受，对复发难治FL、PTCL和经典霍奇金淋巴瘤均显示出良好的抗肿瘤活性。而针对复发或难治PTCL，已公布的SHR2554针对复发/难治成熟淋巴瘤的1期临床研究中复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）部分的分析结果显示：在17例患者中ORR达61%，估计的mDOR为12.3个月，mPFS为11.1个月，12个月总生存率为92%。

辉瑞的PF-06821497（mevrometostat）进展也较快，目前正在开展两项3期临床试验MEVPRO-1和MEVPRO-2，其中MEVPRO-1旨在评估PF-06821497联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺或多西他赛治疗既往接受过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌疗效和安全性，MEVPRO-2研究旨在评估PF-06821497联合恩扎卢胺治疗未经阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效和安全性。

已公布的1期临床试验结果显示，PF-06821497联合恩扎卢胺对经治转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）表现出可喜的抗癌活性，PF-06821497联合恩扎卢胺治疗既往经阿比特龙治疗的mCRPC的中位放射学无进展生存期（rPFS）为17.1个月，相比于历史数据（rPFS为4.8个月）有显著获益。

海和药物的HH2853处于1/2期临床。该药是一款强效、高选择性EZH1/2小分子抑制剂。临床前研究显示：HH2853能强效抑制细胞内的整体H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF复合物亚基突变的多种实体瘤模型中均显示强效的体内外抗肿瘤活性，且同等剂量下HH2853的抗肿瘤活性与他泽司他相比更优。1期临床试验结果显示：HH2853具有良好的安全性和优异的药代动力学特征，在多瘤种中展示出初步疗效。

中科拓苒的TR115、诺华的AXT1003等处于1期临床。其中TR115是一款新一代高活性高选择性EZH2抑制剂，细胞水平的研究结果显示其在表观遗传学靶点间具有良好的选择性，对EZH2野生型及EZH2 Y641F等突变均具有强烈的抑制作用。临床前研究结果显示：TR115能显著的抑制相关肿瘤细胞的增殖及肿瘤的生长，有望成为治疗非霍奇金性淋巴瘤和晚期恶性实体瘤等的新一代的靶向治疗药物。而AXT1003是一款EZH2靶向蛋白降解剂，其治疗晚期恶性肿瘤的1期临床试验正在进行中。

总结

作为表观遗传关键靶点，EZH2通过甲基化组蛋白H3K27调控基因转录，其异常表达与淋巴瘤、前列腺癌等多种肿瘤的恶性进展密切相关。目前全球已批准2款，恒瑞医药的SHR2554已经报产，辉瑞的PF-06821497和信诺维的XNW5004进展也相对较快，已进入3期临床。

然而，目前EZH2抑制剂的发展仍有其局限性，适应症主要集中在淋巴瘤。未来，联合治疗（联合靶向药、化疗药等）、生物标志物开发（预测疗效与耐药）、新型抑制剂研发（克服耐药）以及拓展适应症（非肿瘤疾病领域）将成为EZH2研究的主要方向，有望为相关疾病治疗开辟新局面。