高血压是导致过早死亡的主要因素之一，这一健康隐患不分地域、不分种族，正悄然夺走无数人的生命。根据世界卫生组织（WHO）于2023年公布的数据，在全球30-79岁的成人中，患有高血压的人数高达12.8亿。但令人担忧的是，仅有42%的患者获得了规范的诊疗，而真正成功将血压控制在推荐范围内的患者人数仅占21%。

这一现状不仅源于患者对疾病认知的不足——46%的患者甚至不知道自己患有高血压，更与现有治疗手段的局限性密切相关。传统降压药物需每日服用，患者依从性低，且存在副作用和疗效不足等问题——单药治疗的有效率有限，多药联用又会增加药物相互作用的风险。该疾病治疗领域亟待突破性的疗法来改善患者的用药困境。尽管面临着重重挑战，在全球新药开发人员的不懈努力下，基于创新分子机制的新一代高血压疗法正在取得一个又一个的阶段性成果。

2021年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了其皮下注射的创新siRNA疗法zilebesiran（原名ALN-AGT）的1期临床试验结果，为高血压长效疗法的开发提供了积极的概念验证数据。在这项研究中，患者仅接受了1针zilebesiran就实现了12周的稳定降压效果。

2024年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司进一步公布了zilebesiran的积极2期临床试验结果。在这项研究中，高血压患者接受了zilebesiran联用标准抗高血压药物，治疗3个月时患者的24小时平均收缩压（SBP）显示出具有显著临床意义的降低，并且zilebesiran的加入进一步使患者的SBP最高降低了12.1 mmHg。此外，部分接受单次zilebesiran注射治疗的患者在6个月后的随访时血压仍然保持着持续的降低。研究人员表示，zilebesiran展现出的有效性和持久性有望变革高血压的控制方式。

为什么相比于传统小分子降压药，siRNA疗法的疗效更持久呢？其中的原因之一是由于小分子药物一般作用于疾病发生机制的下游环节（如抑制酶活性或阻断受体），且半衰期较短，因此需要每日服药。而siRNA疗法能够直接从源头阻断致病基因的mRNA翻译，减少靶蛋白的合成，加上适当的化学修饰和递送系统，其RNA干扰效应可持续数周至数月，因此能够实现“一次给药，长期有效”的治疗效果。

以zilebesiran为例，它采用了GalNAc偶联技术以精准地进入肝脏细胞，然后通过反义结合血管紧张素原（AGT）的mRNA，能够长期、持续减少在血压调节中具有重要作用的AGT蛋白的生成，最终实现“超长期”的降压效果。Zilebesiran的数据展示了siRNA疗法用于长效降压的巨大潜力，同时也表明此类疗法能够与现有降压药物联合使用产生协同增效的作用。对于那些依靠传统降压药物难以有效控制血压的患者而言，siRNA类降压疗法有望提供一种新的治疗选择，能够更好地满足此类患者的治疗需求，改善血压管理效果。

除zilebesiran外，还有数款用于治疗高血压的siRNA疗法正在积极开发中，这些疗法均靶向AGT。例如，圣因生物与信达生物合作开发的SGB-3908（IBI3016）目前已进入1期临床试验阶段；先衍生物的LDR2402注射液于2024年11月在中国获批IND；华东医药与施能康合作开发的SNK-2726分别于今年2月和4月在美国和中国获批IND；大睿生物自主研发的RN1871于今年4月在中国获批IND。值得注意的是，这类创新疗法虽然前景广阔，但在实际研发过程中仍面临诸多挑战，其中，药物递送系统的优化就是关键技术瓶颈之一。

在如siRNA这样的寡核苷酸药物的开发过程中，主要面临两大核心技术挑战：稳定性不足和靶向递送困难。一般来说，通过化学修饰就能显著提高寡核苷酸药物的稳定性，但仅靠化学修饰是很难做到药物的精准递送的。因此，递送系统成为了寡核苷酸药物研发中成功的关键。

当前，寡核苷酸药物的递送系统主要聚焦于两大技术路线：脂质纳米颗粒（LNP）递送系统和GalNAc偶联技术。其中，GalNAc偶联技术因其卓越的肝脏靶向性、高效的细胞摄取率和良好的安全性特征，已成为肝脏靶向寡核苷酸疗法开发的首选递送策略。由于高血压治疗重要靶点AGT的主要合成部位为肝脏，GalNAc偶联技术的优势在高血压寡核苷酸疗法开发领域表现得尤为突出，本文提到的siRNA疗法中有多款均使用了这一技术。

如果要解释GalNAc-siRNA偶联物的精准递送机制，我们可以这样形象理解：GalNAc就像一把特制的"导航钥匙"，能够精准识别肝细胞表面密集分布的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）“锁孔”（每个肝细胞的细胞膜表面约分布着50万个）。GalNAc会带领与之相连的siRNA准确找到肝细胞并与之结合，随后，整个GalNAc-siRNA会被细胞“吞入”内部。进入细胞后，GalNAc“钥匙”与受体“锁孔”分离，受体重返细胞表面继续工作，而siRNA则被释放出来发挥治疗作用。据统计，在FDA迄今批准的7款siRNA疗法中，有6款都使用了GalNAc偶联技术。

除了siRNA药物外，GalNAc偶联技术同样可以协助递送反义寡核苷酸（ASO）分子。Tonlamarsen就是这样一款偶联疗法，该疗法目前正处于2期临床研究阶段，用于治疗高血压。该疗法同样靶向编码AGT的mRNA，通过降低肝脏AGT的生产来降低患者的血压，设计的给药频率为一个月一次。此前公布的临床试验结果显示，tonlamarsen可显著降低血浆中的AGT水平，并且与安慰剂相比，血压降低超过10 mmHg的患者比例更高。