2025年4月15日，世界卫生组织（WHO）随最新TRS1060报告发布了《关于预防和控制药品中亚硝胺的良好实践考量》指南，相对2024年4月的征求意见稿做了大幅修订。在风险评估、污染源分析以及可接受摄入量（Acceptable Intake, AI）等方面进行了重要调整和补充，总体方向是弱化了征求意见稿中的明确限度要求，提供更多宽泛要求。药企需查阅参考文献中的欧美指南和学术文献，自行评估亚硝胺相关杂质的控制策略。

相对征求意见稿的修订：侧重来源评估

指南新增了对辅料中亚硝酸盐风险的强调，指出辅料中的亚硝酸盐可能与二级胺或其他胺类反应生成亚硝胺杂质。包装材料作为潜在来源也被纳入了考虑范围。例如，指南提到压穿式铝箔印刷油墨中的硝化纤维素和聚氯乙烯（PVC）容器材料可能含有亚硝酸盐或亚硝化剂。因此，供应商资质认证计划应涵盖对这些潜在杂质的控制和验证。此外，系统处理过程（如使用硝酸进行不锈钢表面钝化或其他化学处理）也可能导致亚硝胺杂质的污染。

形成机理方面，指南增加了新的说明，指出除了小分子亚硝胺外，与药物物质相关的亚硝胺杂质（NDSRIs）也因全球监管机构对药品的召回而受到更多关注。例如，硝索伐尼克林、硝索普萘洛尔、硝索苯海拉明和硝索喹那普利等药物物质中的亚硝胺杂质问题日益突出。亚硝胺的形成途径也得到了更详细的阐述，包括胺类（二级胺）与亚硝化剂（源自亚硝酸盐在酸性条件下的反应）之间的亚硝化反应。这些胺类可能来自溶剂或试剂中的小分子，以及活性药物成分及其降解产物或相关物质。三级和四级胺也可能受到二级胺的污染，这些二级胺可能作为合成路线中的杂质或降解产物存在，并通过类似途径发生反应。

此外，指南还探讨了对亚硝胺杂质总量限度的要求，强调在药品中检测到多种亚硝胺时，其总限度不应超过最具活性亚硝胺的推荐可接受摄入量（AI）限值。同时，指南调整了之前版本中关于亚硝胺杂质限度的具体建议，改为更广泛的原则性要求，强调药品生产企业应根据具体情况进行风险评估和控制。

欧美指南已发布数百个杂质限度

自从亚硝胺杂质成为药品质控的焦点以来，中外药监发布了多份指南文件，识林会员可至【亚硝胺】主题词查阅。

相比指南中强调的杂质来源、风险评估和工艺优化要求，企业常常更关注清晰明确的AI限度，便于实施最为直观的控制。

FDA在其专题页面“CDER 亚硝胺杂质可接受摄入量限度”中罗列了大量亚硝胺杂质的推荐限度，截至发文时达到284个，此外还包含多个分析方法。

EMA则在其问答指南《MAH/申请人问答：关于人用药中的亚硝胺杂质（条款5（3）转介）的 CHMP 意见》的附件1表格中罗列了总计194个亚硝胺杂质的推荐限度。