针对EGFR突变的靶向治疗彻底改变了EGFR突变NSCLC的治疗模式。第一代（如吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（如阿法替尼、达克替尼）EGFR TKI相较于传统化疗显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。然而，这些早期TKI的疗效持续时间有限，大多数患者最终会产生耐药，其中最常见的耐药机制是EGFR外显子20 T790M突变的出现。

奥希替尼是一种口服、不可逆的第三代EGFR TKI，其设计旨在同时靶向EGFR敏感突变（Ex19del, L858R）和T790M耐药突变，同时对野生型EGFR的选择性较高，从而降低了相关毒性。目前奥希替尼在一线治疗中取得了显著的疗效，但获得性耐药最终仍会发生，限制了患者的长期获益。理解耐药机制对于开发有效的后续治疗策略至关重要。

HER3在奥希替尼耐药中扮演着越来越受关注的角色。HER3本身几乎没有酪氨酸激酶活性，但它可以通过与有激酶活性的受体（主要是EGFR、HER2、MET等）形成异二聚体，在配体（如Neuregulin-1, NRG1）结合后被磷酸化，进而强烈激活下游信号通路，特别是PI3K/AKT通路，促进细胞生存和增殖。研究表明，EGFR TKI治疗（包括奥希替尼）可以诱导HER3的表达上调。这种代偿性的HER3上调或激活，可以通过与EGFR、HER2或MET等伙伴形成二聚体，激活旁路信号，从而导致对EGFR TKI的耐药。值得注意的是，EGFR突变NSCLC本身就常伴有较高的HER3表达。

尽管导致奥希替尼耐药的初始遗传事件多种多样（例如MET扩增、HER2扩增、其他突变），但HER3信号通路的激活似乎是许多耐药场景下游共同的结果或平行的通路。例如，MET或HER2的扩增可以直接导致HER3的磷酸化和激活。因此，靶向HER3可能提供一种策略，用以同时对抗多种上游耐药驱动因素，而不是针对每一种耐药机制（如MET扩增使用MET抑制剂，HER2扩增使用HER2 ADC）都需要特定的抑制剂。这种潜在的“殊途同归”机制使得HER3成为一个有吸引力的广谱耐药靶点。

DB-1310是映恩生物基于专有ADC平台DITAC开发的一款靶向HER3的ADC创新药物，旨在与HER3结构域上的新型表位结合，部分阻断HER2/HER3和NRG/HER3的相互作用，在临床前研究中表现出优异的肿瘤抑制效果和安全性，并在与EGFR小分子抑制剂联合使用中表现出优秀的协同抑制肿瘤效果。

联合用药的理论基础在于应对奥希替尼耐药的关键机制。奥希替尼有效抑制EGFR突变驱动的信号通路，但耐药肿瘤细胞常通过上调或激活HER3信号通路作为“旁路”来维持生存和增殖。DB-1310通过靶向并杀伤依赖HER3信号的细胞，旨在消除这些耐药细胞。理论上，同时阻断EGFR和HER3通路可以更全面地抑制肿瘤生长信号，从而延缓或克服耐药的发生。

对于阿斯利康而言，此举旨在解决其核心产品奥希替尼面临的主要挑战——获得性耐药。通过引入DB-1310，阿斯利康试图在其“基石”疗法的基础上构建后续治疗方案，延长患者的生存获益。对于映恩生物来说，与全球肿瘤领域的领导者阿斯利康合作，是对其ADC技术平台（尤其是DITAC™）和候选药物DB-1310潜力的高度认可，极大地提升了其在ADC领域的声誉和价值。

NSCLC市场规模巨大且持续增长，其中EGFR突变细分市场是重要组成部分。奥希替尼作为重磅药物，年销售额已达数十亿美元。由于奥希替尼在一线治疗中的广泛应用，其耐药后市场代表着一个巨大的、价值数十亿美元的机遇。如果DB-1310联合奥希替尼能够证明其在克服多种耐药机制方面具有广泛疗效，并且/或者相较于竞争对手（如HER3-DXd或标准化疗）具有更优的获益风险比，那么它有望在该市场中占据重要份额。

映恩生物与阿斯利康合作，通过联合使用奥希替尼和DB-1310，旨在解决EGFR突变NSCLC的耐药问题。尽管前景看好，DB-1310联合奥希替尼疗法仍需克服临床开发中的挑战，并应对日益激烈的市场竞争。然而，如果成功，该组合有望满足奥希替尼耐药患者的重大医疗需求，并可能对未来的治疗格局产生深远影响。