由国际肺癌研究协会 (IASLC) 主办的第 25 届世界肺癌大会 (WCLC) 上将于 9 月 7-10 日在美国圣地亚哥举行。根据 WCLC 大会官网摘要，默沙东的三特异性抗体 MK-6070 治疗小细胞肺癌 (SCLC) 的 1/2 期临床研究入选本届大会，并在包括脑转移患者在内的小细胞肺癌患者中表现出了良好的疗效和安全性。值得一提的是，第一三共刚于日前与默沙东达成合作，双方将合作开发和商业化 MK-6070。

Delta 样配体 3 (DLL3) 是一种 Notch 抑制配体，在小细胞肺癌和其它神经内分泌肿瘤（如黑色素瘤、小细胞膀胱癌和转移性去势抵抗性前列腺癌）中高度表达，但在正常组织中表达最少。基于这一特性，DLL3 被认为是一个有潜力的肿瘤治疗靶点。

MK-6070（又名 HPN328）最初由 Harpoon Therapeutics 开发，它是 DLL3 × CD3 × albumin 三抗，为一种靶向 DLL3 的 T 细胞接合剂 。MK-6070 包含 3 个结合域，旨在重定向 T 细胞以杀死表达 DLL3 的癌细胞：抗 DLL3 用于靶向接合，抗 CD3 用于 T 细胞接合，抗白蛋白用于延长半衰期。

2024 年 1 月，默沙东斥资 6.8 亿美元收购了 Harpoon 公司，从而获得了包括 MK-6070 在内的一系列在研疗法。今年 8 月 7 日，第一三共又和默沙东宣布扩展双方现有的全球共同开发和商业化协议，将 MK-6070 也纳入其中。根据协议，两家公司将在全球范围内（日本除外）联合开发和商业化 MK-6070，默沙东仍将保留该药在日本的独家权力。在此项合作中，默沙东将获得 1.7 亿美元的预付款。

在本次 WCLC 大会上，研究人员即将公布的是一项正在进行中的 1/2 期临床试验 (NCT04471727) 数据，该试验人群为与 DLL3 表达相关的高级别神经内分泌肿瘤患者，包括小细胞肺癌患者，含脑转移小细胞肺癌患者。在该 1/2 期试验中，患者每周或每两周接受一次 MK-6070 静脉注射治疗，并在目标剂量之前接受一次起始剂量。评价指标方面：客观缓解率 (ORR) 使用 RECIST v1.1 评估确定；同时，研究还使用改进的 RECIST v1.1 评估颅外缓解 (EC-ORR)，以包括具有全身缓解和仅脑部进展的患者。

截至 2024 年 2 月 9 日，49 名 SCLC 患者接受 ≥ 1.215 mg（MK-6070 的最低有效剂量）治疗。既往治疗的中位数为 2（范围为 1-6），其中 100% 的患者既往接受过铂类治疗，47 名患者（96%）既往接受过抗 PD1/PD-L1 疗法治疗。28 名患者（57%）有脑转移病史，21 名患者（43%）没有脑转移病史。

试验数据显示：有脑转移的患者 ORR 为 37%，EC-ORR 为 52%，DCR 为 78%，均高于无脑转移患者（ORR 、EC-ORR 均为 19% ， DCR 为 48%）。在 28 名（32%）有脑转移的患者中，有 9 名发生了 CNS 进展事件，而无脑转移患者未出现此类事件。4 名患者达到颅外部分缓解 (EC-PR)，但出现 CNS 进展。这些患者接受了放射治疗以治疗其进展性脑转移，并继续接受研究评估。

在 14 名患有脑非靶病变 (NTL) 的患者中，有 2 名已确认脑 NTL 有反应。两组之间的 TRAE 相似（脑转移组，96%；无脑转移组，95%），包括细胞因子释放综合征（脑转移组，64%；无脑转移组，57%）。免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 仅发生在有脑转移的患者中。3 名患者的 ICANS 为 G1，1 名患者的 ICANS 为 G2。

研究认为：MK-6070 对 SCLC 患者（包括有脑转移的患者）显示出良好的疗效，其中 1 名患者达到 CR。颅外部分缓解的患者在仅进行脑部治疗后仍可继续接受研究，以获得持续的临床益处。目前该试验仍正在进行中。

Insight 数据库显示，全球范围内共有三款靶向 DLL3 的三特异性抗体进入临床阶段。除了 MK-6070 外，另外两款分别为：罗氏的 RO7616789，正在海外开展 Ⅰ 期临床；泽璟生物的 ZG006，正在国内开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床，也已在美国获批临床。

除了三抗，目前也有很多 DLL3 x CD3 双抗正在研发中。Insight 数据库显示，全球范围内，目前仅有 1 款 DLL3 x CD3 双抗获批上市，即安进/百济神州的塔拉妥单抗，已在美国获批，国内处于 Ⅲ 期临床阶段。此外，还有两款 DLL3 x CD3 双抗已在国内进入临床阶段，分别为：勃林格殷格翰/中国生物制药的 BI 764532，正在开展 Ⅱ 期临床； 齐鲁制药的 QLS31904，正在开展 Ⅰ 期临床。