去年11月，镰刀型细胞贫血症（SCD）患者迎来了首款获批的CRISPR/Cas9基因编辑疗法，名为Casgevy的基因编辑疗法通过编辑BCL11A基因，上调胎儿血红蛋白（HbF）的表达。Casgevy的批准是基因编辑领域的重大突破，也为SCD患者带来了潜在治愈的希望。然而大多数SCD患者需要一种服用便捷、可及性更高的治疗方法。近日，诺华生物医学研究（Novartis Biomedical Research）的科学家在顶尖学术期刊《科学》上发表最新研究，描述了一种靶向WIZ的分子胶蛋白降解剂，它通过降解WIZ，也能够上调HbF的表达，达到治疗SCD的效果。《科学》发表的评论文章表示，这为开发SCD的创新口服疗法带来了希望。

经过一系列化学优化，科学家们开发出两款选择性WIZ分子胶蛋白降解剂dWIZ-1和dWIZ-2，在人源化小鼠和非人灵长类模型中，这两款分子胶蛋白降解剂不但成功诱导HbF的表达，还具有良好的耐受性。

文章的资深作者之一，诺华生物医学研究的前负责人Jay Bradner博士在推文中表示，这一研究代表着多个突破。这是首次发现WZ转录因子作为HbF表达的抑制因子。这也代表靶向不可成药蛋白的又一突破，WIZ是一款没有传统小分子药物结合口袋的转录因子，使用AlphaFold甚至不能预测出有效的三级结构。研究表明，分子胶蛋白降解剂通过靶向WIZ转录因子的锌指二级结构，介导WIZ蛋白的降解，为攻克不可成药靶点提供了新策略。

Bradner博士同时表示，最为重要的是，对SCD患者来说，这项研究带来了开发安全有效、可及性高的口服SCD药物的希望。