今天，Alnylam Pharmaceuticals公布其HELIOS-B临床3期研究的积极顶线结果。分析显示，其皮下注射RNAi疗法Amvuttra（vutrisiran）作为单药，可降低伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）患者因任何原因死亡或发生复发性心血管事件的风险达33%。根据此积极结果，Alnylam将使用优先审评券（PRV）向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）。

HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果和安全性（主要终点）。研究共招募了655名包含遗传性或野生型的成人ATTR-CM患者，按照1：1的比例随机接受每三个月一次25 mg的vutrisiran或安慰剂皮下注射，双盲治疗期最长达36个月。双盲期结束后，所有符合条件的试验患者可在开放标签扩展期接受vutrisiran治疗。

研究达到主要终点，分析显示在双盲期间，总体患者（n=654；HR：0.718，p=0.0118）和接受单药治疗患者（即基线时未接受ATTR-CM获批疗法tafamidis治疗的患者，n=395；HR：0.672，p=0.0162）分别实现了全因死亡率和复发性心血管事件综合指标28%和33%的降低。

研究还显示，总体和单药治疗患者在所有次要终点均有显著改善，包括疾病进展的关键指标：6分钟步行测试（6-MWT）、堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）和第30个月时纽约心脏协会（NYHA）分级（皆p<0.025）。重要的是，使用vutrisiran治疗还降低了总体患者（HR：0.645，p<0.025）和单药治疗患者（HR：0.655，p<0.05）第42个月时的全因死亡率，这是一项预定的意向性治疗分析，包括来自开放标签扩展阶段最长六个月的数据。

在HELIOS-B研究中，vutrisiran显示了令人鼓舞的安全性和耐受性，与其已知的安全特性一致。Vutrisiran和安慰剂组的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和导致停药的不良事件的发生率相似。Vutrisiran组中没有任何不良事件的发生率比安慰剂组高出3%以上。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种未被充分诊断、进展迅速、使人衰弱的致命疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）引起，这些蛋白会以淀粉样沉积物的形式在身体包括神经、心脏和胃肠道等各个部位积聚。患者可能出现多发性神经病、心肌病或两种疾病的表现。ATTR有两种不同形式：遗传性ATTR（hATTR），是由于TTR基因变异引起，影响全球约5万人；野生型ATTR（wtATTR），不伴有TTR基因变异，影响全球约20-30万人。

Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白（TTR）的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性，可能允许不频繁的皮下注射。此前研究数据表明，每季度给予患者vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积，促进TTR淀粉样沉积物的清除，并有望恢复这些组织的功能。2022年6月，美国FDA批准vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病（polyneuropathy）。

目前产业界有多款针对ATTR-CM的在研疗法处于临床阶段。BridgeBio Pharma已向美国FDA递交其所研发的新一代、口服、高效TTR小分子稳定剂acoramidis的新药申请（NDA）。此前公布的3期试验数据显示，acoramidis组治疗期间的生存率为81%（安慰剂组为74%），该值开始接近无ATTR-CM人群的预期寿命估算（根据历史记录，该人群的生存率为85%）。绝对风险降低6.43%，相对风险降低25%。

阿斯利康（AstraZeneca）与Ionis Pharmaceuticals共同合作的反义寡核苷酸（ASO）疗法eplontersen用于治疗ATTR-CM目前处于临床3期试验阶段，该疗法在去年12月获批用以治疗TTR介导的淀粉样变性的多发性神经病成人患者。2022年，阿斯利康与Neurimmune就一款用以治疗ATTR-CM的人源化单抗NI006达成超7亿美元的合作。去年公布的1期临床试验结果显示，在至少10 mg/kg的剂量下，患者心脏淀粉样蛋白沉积在12个月内显著减少。此外，患者的N末端B型钠尿肽原和肌钙蛋白T的水平也有所降低，这是一种用于测量心脏压力的和心肌细胞死亡的生物标志物。锐正基因（Accuredit）在今年5月公布其基因编辑药物ART001用以治疗ATTR患者的最新24周临床研究数据。结果显示，给药后4周，高剂量组受试者外周TTR蛋白较基线即可平均下降90%以上；给药24周后，高剂量组受试者ART001药效稳定在90%以上，并初步显示出一次性给药即可获得长期持续药效的潜力。