Ascidian Therapeutics今日宣布与罗氏（Roche）公司达成一项总额高达约18亿美元的研究合作与许可协议，两家公司将共同发现和开发针对神经疾病的RNA外显子编辑（RNA exon editing）疗法。 

Ascidian的RNA外显子编辑平台是一种结合了先进计算机生物学与高通量分子生物学筛选，而设计出的一种创新RNA外显子疗法。所设计的RNA外显子含有正确的RNA序列，并可与靶标信使RNA前体（pre-mRNA）相互作用，通过反式剪接（trans-splicing）取代细胞自身所带有的突变外显子，以达到治疗的效果。Ascidian的RNA外显子编辑平台能够靶向大型基因和高度变异的基因，同时保持天然的基因表达模式和水平，支持在千碱基规模上编辑RNA外显子。

与现今快速进展的CRISPR和单碱基编辑技术相较，RNA外显子编辑具有许多优点。例如，因为编辑的是RNA而非DNA，因此此类疗法降低了非靶标基因组改变的风险，而经校正的靶标外显子表达仍由母细胞精准调控，更进一步降低潜在的脱靶效应。而由于这种疗法不需输送细菌等外源蛋白酶进行基因编辑，因此不会产生相关的免疫反应。此外，单一RNA外显子编辑分子可同时改变许多外显子以及其上的多种变异，因此与单碱基编辑技术相比，这类疗法可同时治疗带有不同突变、更多种类的病患。值得注意的是，RNA外显子编辑疗法可以根据靶标部位选择合适的病毒，或像是脂质纳米颗粒等非病毒载体，以加强递送效率，并不局限于使用腺相关病毒载体（AAV）。 

根据协议，Ascidian将针对未披露的神经疾病靶点，向罗氏提供Ascidian RNA外显子编辑技术的独家、特定靶点的使用权。Ascidian将与罗氏合作进行发现和部分临床前研究，罗氏同时负责某些临床前活动以及后续的临床开发、生产和商业化。Ascidian将收到4200万美元的预付款，并有资格获得高达18亿美元的研究、临床和商业里程碑付款。根据协议条款，Ascidian可以自行开发或与其他合作伙伴开发其他神经疾病靶点的项目。

Ascidian拥有在视网膜、神经、神经肌肉和遗传性疾病相关的管线，这些疗法具潜力通过一次性剂量的RNA外显子编辑器来治疗患者。

今年1月，Ascidian宣布其首个RNA外显子编辑候选药物ACDN-01获得美国FDA的IND批准，ACDN-01靶向Stargardt病和其他ABCA4相关视网膜疾病。新闻稿指出，ACDN-01是首个获美国FDA许可进入临床试验的RNA外显子编辑疗法，并且是首款专门针对Stargardt病遗传起源的临床期治疗方法。Ascidian目前正在进行1/2期STELLAR临床试验，以评估ACDN-01的安全性和有效性。 

参考资料：

[1] Ascidian Therapeutics Enters Collaboration with Roche for Discovery and Development of RNA Exon Editing Therapeutics Targeting Neurological Diseases. Retrieved June 18, 2024 from https://ascidian-tx.com/wp-content/uploads/2024/06/Ascidian-Roche-Partnership-Press-Release_06.18.24.pdf