近年来，CAR-T疗法已经成为治疗血液肿瘤的有效方法。这种疗法通过对患者自身的T细胞进行改造来提升抗癌能力。不过在对抗实体瘤时，由于实体瘤具有免疫抑制特性，并且目前的T细胞改造往往无法发动正常的免疫细胞来协同抗癌，因此CAR-T治疗实体瘤的效果仍较为有限。

除了改造患者自身的细胞，另一种策略是使用健康供体的免疫细胞来打造“现成”的疗法。但需要注意的是，免疫细胞的移植可能会导致患者出现移植物抗宿主反应，即供体免疫细胞攻击患者机体。因此，科学家仍在持续探索更高效的T细胞治疗实体瘤新策略。

在最新一期《科学-转化医学》期刊上，来自伦敦大学学院的研究团队开发了一种“武装”T细胞的全新手段。经过改造的γδ T细胞实现了“双管齐下”，在杀灭癌细胞的同时，还能激活周围的免疫细胞发挥抗癌作用。在小鼠实验中，最新疗法展现出了对抗骨肉瘤的良好临床前结果，有望为更广泛的实体瘤治疗提供全新平台。

根据所包含的受体类型，我们体内的T细胞分为αβ和γδ T细胞两类。其中，αβ T细胞占比更高，目前的肿瘤免疫疗法多数靶向的也是自体αβ T细胞表达的嵌合抗原受体。

与此同时，γδ T细胞作为一种新兴的肿瘤免疫疗法也开始受到关注。与αβ T细胞不同的是，γδ T细胞不需要细胞表面的MHC分子来呈递抗原，它们在被激活时可以分泌大量具有肿瘤杀伤能力的细胞因子，具有独特的抗癌特性。另一个优势是，γδ T细胞在异体移植时不会产生移植物抗宿主反应，这类细胞的安全性在临床得到了证实。

基于这些先天优势，研究团队对一类名为Vγ9Vδ2 T细胞的γδ T细胞进行了改造。经过改造的γδ T细胞能够分泌两种细胞因子：一种是靶向肿瘤的抗体样调理素（opsonin，能增强吞噬细胞吞噬功能的蛋白）；另一种是促有丝分裂的白细胞介素15受体α（IL-15Rα）与IL-15融合蛋白，称作stIL15。这种经过改造的细胞，也被命名为stIL15-OPS-γδ T细胞。

研究发现，stIL-15的分泌使得患者体内不再需要补充外源性细胞因子，因此可以介导周围自然杀伤细胞的激活。结果就是，stIL15-OPS-γδ T细胞在直接靶向、杀灭肿瘤细胞的同时，还能招募周围原本在围观的其他淋巴细胞和髓系细胞加入“战局”，共同对抗肿瘤。

接下来，研究团队利用stIL15-OPS-γδ T细胞平台，对骨肉瘤小鼠模型开展了临床前试验。骨肉瘤是一种常见于青少年的骨癌，试验结果显示，stIL15-OPS-γδ T细胞在控制骨肉瘤生长方面优于传统免疫疗法。此外，stIL15-OPS-γδ T细胞与唑来膦酸（zoledronic acid，此前用于强化癌症患者的脆弱骨骼）联合使用时疗效更为显著。这种疗法成功阻止了小鼠体内的肿瘤生长，3个月后小鼠恢复了健康。

作者总结道，最新疗法在疗效和递送潜力方面，都表现出优于传统CAR-αβ T细胞疗法的优势。领导这项研究的Jonathan Fisher教授表示：“成千上万的人患有扩散至骨骼的癌症。目前，几乎没有办法可以治愈这些患者。在寻找潜在新疗法的道路上，这项进展是令人兴奋的一步。我们希望这种疗法不仅适用于骨肉瘤，还将适用于其他成人癌症。”研究团队计划，在未来几年内对继发性骨癌的患者进行早期临床试验。

参考资料：
[1] Daniel Fowler et al, Payload-delivering engineered γδ T cells display enhanced cytotoxicity, persistence, and efficacy in preclinical models of osteosarcoma, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adg9814
[2] New immunotherapy could treat cancer in the bone. Retrieved on May 29th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1046158