默沙东（MSD）今天宣布其重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）于3期临床试验KEYNOTE-522中获得积极结果。在该试验中Keytruda联合化疗作为术前新辅助疗法并同时作为术后单药辅助疗法，用于治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者。分析显示，该试验达成总生存期（OS）终点。根据新闻稿，与化疗新辅助疗法相比，Keytruda是首个作为新辅助组合疗法与单药辅助疗法，在统计上显著改善这类患者群体OS的免疫治疗方案。

KEYNOTE-522是一项多中心、双盲、随机临床试验，共入组了1174例患者。患者术前以2：1的比例被随机分配接受Keytruda+化疗或安慰剂+化疗治疗。手术后，患者接受Keytruda或安慰剂辅助疗法。该研究主要终点为手术时病理学完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点为OS。

在由独立数据监测委员会进行的预定中期分析中，与术前化疗相比，Keytruda在OS方面表现出统计学上显著且具有临床意义的改善。Keytruda的安全性与之前报告的研究结果一致；未观察到新的安全信号。详细数据将在即将召开的医学会议上公布并递交给监管机构。

默沙东这次所公布的OS积极结果是建立于其之前所公布的EFS与pCR主要终点数据之上。之前的分析结果显示，在64.8%的Keytruda+化疗组患者（n=260/401）中观察到pCR，较化疗+安慰剂组（n=103/201）的51.2%增加了13.6%（p=0.00055）。在中位随访39个月后，试验达到EFS的另一主要终点，与对照组相比，Keytruda将事件或死亡风险降低了37%（HR=0.63，95% CI：0.48-0.82，p<0.001）。共有15.7%（n=123/784）接受Keytruda方案治疗的患者发生了EFS事件，此数值在对照组为23.8%（n=93/390）。Keytruda组估计的3年EFS率为84.5%（95% CI：81.7-86.9），而对照组为76.8%（95% CI：72.2-80.7）。此分析详细结果发布在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上。 

值得一提的是，去年12月一项发表在JAMA Network Open上的研究显示，与KEYNOTE-522研究中的总体人群相比，术前化疗联合Keytruda+术后Keytruda单药方案能更大幅度地提高亚洲患者的EFS，Keytruda+化疗组患者3年EFS率为91.2%（95% CI：85.0-94.9），而安慰剂+化疗组患者的3年EFS率为77.2%（95% CI：66.3-85.0）。

KEYNOTE-522是默沙东第四项检视Keytruda是否对早期癌症患者具OS益处的研究。此前的三项研究包括针对宫颈癌的KEYNOTE-A18、非小细胞肺癌的KEYNOTE-671以及肾细胞癌的KEYNOTE-564。 

除了在早期高危TNBC患者中展现OS益处外，Keytruda也显示可改善PD-L1高表达晚期TNBC患者的OS。之前所公布的KEYNOTE-355临床3期试验数据显示，在肿瘤表达PD-L1且联合阳性分数（CPS）为10或以上的晚期TNBC患者中，接受Keytruda与化疗联合治疗病患的中位OS为23.0个月，而安慰剂与化疗组患者的中位OS为16.1个月（HR：0.73，95% CI：0.55-0.95，双尾p=0.0185）。 

针对TNBC，Keytruda目前有两项获美国FDA批准的适应症：（1）与化疗联合作为新辅助疗法，用于治疗高危早期TNBC患者，术后患者继续接受Keytruda单药辅助疗法。（2）与化疗联合用于治疗局部复发、不可切除或转移性TNBC患者，这些患者经美国FDA批准的检测方法确定其肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）。

TNBC是一种侵袭性乳腺癌类型，在10-15%的乳腺癌患者中出现，患者确诊后前五年内疾病复发风险较高。由于不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、或人表皮生长因子受体2（HER2），患者无法接受靶向这些受体的靶向疗法的治疗，治疗选择有限。

Keytruda通过增强机体免疫系统帮助监测和对抗肿瘤细胞的能力发挥作用。作为一种人源化单克隆抗体，它可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞。默沙东目前有超过1700项试验项目在各种癌症和治疗环境中研究Keytruda的疗效与安全性。

参考资料：

[1] Merck Announces Phase 3 KEYNOTE-522 Trial Met its Overall Survival (OS) Endpoint in Patients With High-Risk Early-Stage Triple Negative Breast Cancer (TNBC). Retrieved May 28, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240528354394/en
[2] Schmid et al., (2022). Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2112651
[3] Masato Takahashi et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Followed by Pembrolizumab in Patients With Early Triple-Negative Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open (2023). DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.42107