近日，Nuvalent公司宣布，美国FDA已授予其在研脑渗透性ALK抑制剂NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗先前接受过两种或两种以上ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

ALK重排在转移性NSCLC中发生率高达约5%，而在这类患者中，有多达40%在确诊时发现伴有脑转移。约50%的患者在接受目前可用的第一代或第二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。对于之前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前尚无明确的标准治疗方案。 

NVL-655获授予BTD主要是基于NVL-655在1/2期临床试验ALKOVE-1的1期部分中，对接受过大量治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的初步安全性和活性积极结果。

截至2023年8月8日，共有93名患者接受了每日一次的NVL-655治疗，剂量从15 mg到200 mg不等，其中应答可评估的ALK阳性NSCLC患者共51位。接受所有剂量治疗的ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达39%（n=20/51），其中具有中枢神经系统（CNS）转移史患者的ORR达到52%（n=15/28）。值得一提的是，肿瘤带有任何ALK耐药突变患者的ORR达54%（n=15/28），其中肿瘤带有常见ALK耐药突变G1202R患者的ORR高达71%（n=12/17）。此外，还观察到了NVL-655具有CNS活性的早期指标。

安全性方面，NVL-655的耐受性良好，治疗相关不良事件一般较轻。仅有2%患者因治疗伴发不良事件（TRAE）停止接受治疗。

ALKOVE-1试验2期部分的招募工作正在进行中，该公司预计将在2024年下半年的医学会议上分享该试验的最新数据。 

NVL-655是一种新型、具有脑部渗透性的潜在“best-in-class”ALK选择性抑制剂，旨在克服目前可用ALK抑制剂所观察到的局限性。NVL-655被设计用于对抗已对第一代、第二代及第三代ALK抑制剂产生耐药的肿瘤，包括具有单一或复合治疗后出现的ALK突变（如G1202R）的肿瘤。此外，NVL-655针对CNS的渗透性进行了设计，以改善脑转移患者的治疗选择，并避免抑制结构相关的肌球蛋白受体激酶（TRK）家族。这些特性有可能避免双重TRK/ALK抑制剂与CNS相关的不良事件，并为患者在所有治疗线中提供深入持久的应答。NVL-655已获得孤儿药资格用以治疗ALK阳性的NSCLC患者。

除了开发针对ALK阳性肿瘤的小分子药物，Nuvalent旗下管线还包含ROS1靶向抑制剂zidesamtinib（NVL-520）。NVL-520是一种创新、选择性、具脑渗透性的ROS1抑制剂，设计用以治疗那些对现有ROS1抑制剂具抗性的癌症，例如那些带有G2032R、S1986Y/F、L2026M或D2033N突变的肿瘤。由于NVL-520具脑渗透性，因此具潜力改善那些肿瘤转移至脑部患者的治疗。在2022年11月所公布的ARROS-1临床1/2期试验入组了那些带有ROS1阳性的NSCLC与其他实体瘤患者入组，这些患者之前曾接受过前期治疗。分析显示，该疗法展现出良好的安全性，且在所有可评估的患者中，有48%（10/21）达成部分缓解（PR），有76%（16/21）仍于试验中持续接受治疗。100%（3/3）具有可测量（>10 mm）中枢神经系统转移的病患达成颅内部分缓解。目前NVL-520已进入该试验2期部分的病患招募阶段。

Nuvalent的另一款极具前景的在研脑渗透性小分子是人类表皮生长因子受体2（HER2）选择性TKI疗法NVL-330。该疗法被设计靶向带有HER2外显子20框内缺失（ in-frame deletions）、插入或重复的肿瘤。目前该疗法处IND-enabling阶段，预计在2024年启动1期临床试验。