中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网近日公示，为指导中国司美格鲁肽注射液生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，CDE撰写了《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则（征求意见稿）》。征求意见时限为自发布之日起一个月。（点击“阅读原文”，可查看征求意见稿全文。）

截图来源：CDE官网

司美格鲁肽是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的一种长效（每周一次给药）GLP-1受体激动剂。2021年6月，该产品已在美国获批体重管理适应症（商品名 Wegovy）。

当下，司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症是研发热点。中国已于2015年2月发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，本指导原则是在此基础上，结合司美格鲁肽药物特点，对司美格鲁肽注射液体重管理适应症生物类似药需要开展的临床试验的设计要点提出建议。

一、司美格鲁肽注射液生物类似药临床研发要求

司美格鲁肽注射液生物类似药应以在中国上市的原研药为参照药，上市许可持有人为诺和诺德公司，开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验，以支持按生物类似药注册上市。

药代动力学比对试验需要在健康受试者中，完成与原研药比对的一项单次给药生物等效性研究，验证试验药与原研药PK特征的相似性。临床安全有效性比对试验需选择不合并2型糖尿病的中国肥胖人群 ，与原研药进行一项临床等效性比对研究。

二、体重管理适应症临床试验设计要点

生物类似药临床试验应进行科学合理的设计，证明试验药与参照药的相似性。

1、健康受试者药代动力学比对试验

试验设计：司美格鲁肽注射液半衰期较长，且具有免疫原性，建议采用单次给药的随机、平行对照的试验设计。在药学物质基础一致的前提下，若同时申报2型糖尿病适应症和体重管理适应症，可共用一套PK比对研究数据。

研究人群：健康受试者是评价试验药与参照药的药代动力学差异的敏感人群，需注意选择的两组受试者基线可比。建议根据司美格鲁肽注射液PK参数的变异度、等效性界值、置信区间和把握度等参数计算样本量。

剂量及给药途径：原则上应选择能检测出试验药与参照药的PK差异的敏感剂量开展研究，PK比对研究中应选择的给药剂量为0.25mg。皮下给药时尽量选择相同注射部位，将有利于敏感评价试验药与参照药的PK差异。

2、临床有效性比对试验

试验设计：临床有效性比对目的是证明试验药与原研药临床疗效相似，应遵循以原研药为对照，进行随机、平行对照、等效性设计。

研究人群：选择不合并2型糖尿病的肥胖人群。体重指数BMI界值建议参照中国对超重和肥胖的判定标准，选择BMI≥28.0kg/㎡的肥胖受试者，以减少临床试验过程中受试者脱落。

试验疗程：总疗程为44周。如维持剂量为1.7mg，应包括12周的剂量滴定期和32周的剂量维持期；如维持剂量为2.4mg，应包括16周的剂量滴定期和28周的剂量维持期。

评价指标：主要评价指标以治疗44周后，试验药组和原研参照组之间体重相对基线下降百分比的差值。次要疗效指标建议包括体重相对基线下降百分比≥5%的受试者比例、 腰围指标等，不必设置过多的次要疗效指标。

等效性界值：汇总司美格鲁肽两项国际关键性研究STEP 1、 STEP 3（68周）和一项以中国人群为主的研究（44周）的临床疗效数据，计算试验组与安慰剂组治疗后体重较基线变化的百分比差值的Meta分析结果。建议将体重较基线变化的百分比差值的等效性界值，按组间均数差值双侧的95%置信区间设定为±4.16%。

三、其它需要重点关注的问题

1、安全性。在药代和有效性比对试验研究中均应考察不良反应发生的类型、严重性和频率等进行比较，尤其是特定的重点关注的不良反应。

2、免疫原性研究。应在临床比对试验中检测抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab）通过抗药抗体/中和抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间等进行评价。建议对所有受试者进行样本检测，采样点应至少包括首次给药前、半程治疗及末次给药后。

3、 患者药代动力学研究。考虑到司美格鲁肽在健康受试者和肥胖/超重患者中吸收、代谢和清除途径基本一致，可不在肥胖患者中开展PK比较研究。

参考资料：

[1]关于公开征求《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知. Retrieved Apr 1 , 2024, from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/fec52b4be803bba21114743cad6c4990