今日，英矽智能（Insilico Medicine）公司科学家领衔的研究团队，在Nature Biotechnology上发表了该公司利用生成式人工智能（AI）平台，发现治疗纤维化疾病的全新靶点TNIK并利用AI技术开发小分子TNIK抑制剂的研究。这款TNIK小分子抑制剂目前已经通过了人类1期临床试验的检验，正在2期临床试验中接受评估。值得一提的是，利用人工智能，研究人员只用了大约18个月的时间就完成了从发现靶点直到临床前候选药物提名的研究过程，体现了该公司生成式AI驱动药物发现平台的能力。

纤维化出现在多种慢性脏器疾病的终末期，包括肺病、肾病和肝病，组织纤维化经常导致器官功能失常并且与高发病率和死亡率相关。然而治疗纤维化疾病的获批疗法有限，研究人员在论文中指出，目前治疗特发性肺纤维化（IPF）的靶向疗法局限于nintedanib和pirfenidone两款获批疗法，而尚未有治疗慢性肾病（CKD）相关纤维化的药物获得批准。

鉴于IPF和CKD相关纤维化治疗选择稀缺，英矽智能的研究团队致力于使用该公司的生成式AI平台进行创新靶点和药物的开发。该公司的团队利用一系列与组织纤维化相关的组学数据和临床数据集训练其靶点发现引擎PandaOmics平台，然后让这一平台生成潜在可以被靶向的药物靶点。AI平台提交的最具希望的靶点是TNIK。它与多个驱动纤维化的信号通路相关，包括WNT、TGF-β、Hippo、JNK等等。

确定TNIK靶点后，研发团队利用Pharma.AI平台下的生成化学引擎Chemistry42，根据基于结构的药物设计（SBDD）策略生成具有所需特性的创新分子结构，旨在得到安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。Chemistry42结合了40多种生成化学算法和超过500个预训练的奖励模型，支持新颖化合物从头生成，能根据专家反馈进行虚拟筛选并优化生成结果。经过多次迭代筛选，团队发现了IC50值达到纳摩尔级别的潜力苗头化合物，并在针对溶解度、ADME安全性、毒性进行优化的同时保留其对TNIK的显著亲和力，最终获得了候选分子INS018_055，共合成并测试了不到80个分子。

在随后的临床前研究中，INS018_055在体内和体外试验中均显示出对IPF的显著疗效，并在多个细胞系和多个物种的药代动力学和安全性研究中显示出良好的结果。此外，INS018_055还表现出泛纤维化抑制功能，在另外两种动物模型中减轻了皮肤和肾脏纤维化。基于这些研究，INS018_055于2021年2月被提名为临床前候选化合物（PCC）。此时距离TNIK被PandaOmics提名为潜在IPF治疗靶点，仅仅过去了18个月。

在人体临床研究中，INS018_055也展现积极成果。2021年11月，在获得PCC提名9个月后，INS018_055在澳大利亚的首次人体微剂量试验中完成首批健康受试者给药。该项人体微剂量试验结果超出预期，展现了候选药物良好的药代动力学和安全性特征，不仅完成了AI制药临床概念验证，还为后续临床试验奠定了基础。在新西兰和中国进行的1期试验中，INS018_055分别在78名和48名健康受试者中进行了测试，完成了单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）队列研究。国际多中心1期临床试验得出了一致的结果，表明INS018_055具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，支持后续2期临床试验开展。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士曾发文表示，据他所知，INS018_055代表着首个靶点由AI发现，分子由AI设计，治疗具有广大患者群体的慢性疾病的临床期药物。它也是首个进入2期临床试验的由生成式AI发现和设计的药物。这项在Nature Biotechnology上发表的研究突出了AI驱动的药物发现方法带来的降本增效优势，并强调了生成式AI技术在推动行业变革方面的巨大潜力。