非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病谱包含单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌，其中非酒精性脂肪性肝炎是一种进行性肝病，被定义为存在≥5%的肝脂肪变性和伴有肝细胞损伤的炎症，如气球样变、炎症反应，伴或不伴纤维化。至少20%~30%的NAFLD患者发生非酒精性脂肪性肝炎，可导致肝硬化和/或肝细胞癌。目前，非酒精性脂肪性肝炎尚无获批疗法。当前指南多建议通过治疗肥胖和糖尿病来逆转非酒精性脂肪性肝炎，如通过生活干预和使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂来减重，或使用吡格列酮等药物治疗2型糖尿病。

近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项研究，表明80 mg和100 mg的resmetirom在缓解非酒精性脂肪性肝炎和改善肝纤维化分期方面均优于安慰剂，或有望成为“首个”获批用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。

这是一项双盲、随机、安慰剂对照3期临床试验，涵盖全球15个国家的245个医学中心，共涉及966例患者。所有患者年龄≥18岁，均经活检确诊为非酒精性脂肪性肝炎合并F1B、F2或F3期纤维化（分期范围0~4期，从F0纤维化到F4肝硬化），至少50%的入组患者纤维化分期为F3，不超过15%的患者为F1B（即中度纤维化，仅中心周围区）。研究人员将患者以1：1：1的比例随机分组至80 mg resmetirom组（322例）、100 mg resmetirom组（323例）或安慰剂组（321例），每日口服用药一次。

研究主要终点为：1）非酒精性脂肪性肝炎缓解，即气球样变0分，小叶炎症0分或1分，NAFLD活动度降低≥2分期且纤维化未恶化[美国NAS临床研究协作网公布的NAS积分是目前大多数有关非酒精性脂肪性肝炎研究的依据标准，分为0~8分，其中脂肪变性（0~3分）、气球样变（0~3分）和小叶炎症（0~3分），三类中得到1分或更高即可诊断为非酒精性脂肪性肝炎]；2）纤维化分期至少改善一个阶段且NAFLD活动度评分未增加。

研究结果显示，相比于安慰剂组，resmetirom组达到主要研究终点的患者比例明显更高。在非酒精性脂肪性肝炎缓解且纤维化未恶化方面，80 mg resmetirom组、100 mg resmetirom组和安慰剂组患者比例分别为25.9%、29.9%和9.7%（P＜0.01）。

在纤维化分期至少改善一个阶段且NAFLD活动度评分未增加方面，80 mg resmetirom组、100 mg resmetirom组和安慰剂组患者比例分别为24.2%、25.9%和14.2%（P＜0.01）。

治疗第24周时，相比于安慰剂组，resmetirom组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即“坏胆固醇”）较基线时也有显著下降，80 mg resmetirom组、100 mg resmetirom组和安慰剂组患者“坏胆固醇”分别下降13.6%、16.3%和0.1%（P＜0.01），且令人感到惊喜的是，resmetirom降低“坏胆固醇”的作用似乎可维持到第52周。治疗第24周和第52周时，相比于安慰剂组，resmetirom组的甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白C-III和脂蛋白（a）的水平也较基线下降更多。

研究人员表示，多数非酒精性脂肪性肝炎患者常合并有糖尿病，其心血管风险和死亡风险都很高。尽管目前尚未证实使用resmetirom后，载脂蛋白B和“坏胆固醇”水平的降低与患者心血管结局的改善相关，但从研究结果来看，resmetirom可使引起动脉粥样硬化的脂质和脂蛋白水平有所下降，这一研究结果也与此前的相关研究结果相一致。

安全性方面，resmetirom组和安慰剂组分别有91.6%~91.9%和92.8%的患者发生不良事件，且不良事件多为轻度或中度，最常见的不良事件为胃肠道反应（恶心和呕吐），resmetirom组恶心和呕吐率高于安慰剂组。严重不良事件发生率类似，80 mg resmetirom组、100 mg resmetirom组和安慰剂组发生率为10.9%、12.7%和11.5%。

总之，本次研究结果显示，在治疗第52周时，80 mg和100 mg resmetirom在两个关键的主要研究终点方面均优于安慰剂，研究试验终点与美国FDA所提出研究终点相一致，即认为该研究终点有助于合理地预测非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的成人患者用药后的获益情况。

NEJM发表的同期社论表示，如果美国FDA能够采取有条件的批准用药，或将促使相关指南建议对非酒精性脂肪性肝炎高风险人群进行初级保健筛查，特别是F2及以上的肝纤维化人群。社论同时提醒，尽管resmetirom获得了令人惊喜的结果，但也需要考虑到安慰剂效应的影响，因此大多数患者可能还需要同时结合指南推荐的肥胖和2型糖尿病治疗策略。