在大流行初期，地塞米松等皮质类固醇常常被用来抑制患者体内过于强烈的免疫反应——细胞因子风暴，以降低患者的死亡率。但后续的研究结果表明，在症状初期就使用皮质类固醇反而是有害的。这是由于皮质类固醇在发挥抗炎作用的同时也抑制了人体的天然抗病毒防御功能。这导致了患者体内病毒清除速度减慢，并可能导致重症病毒性肺炎。因此，急需开发出一款能在抑制细胞因子风暴的同时保留先天免疫力的新疗法。

在这样的大背景之下，一种名为AG5的新型抗炎化合物诞生了。AG5是一种caspase-1抑制剂，在治疗各种炎症性疾病和预防/治疗CAR-T细胞疗法引起的细胞因子风暴方面显示出潜力。该新型免疫调节化合物的相关研究结果已于近期发表在Biomedicine & Pharmacotherapy杂志上。

AG5是一种天然化合物穿心莲内酯（andrographolide）的衍生物。穿心莲内酯是一种在临床上已被广泛使用的抗炎药，具有减少促炎介质（如一氧化氮、IL-1β和IL-6、前列腺素PGE2、TXB2和过敏介质LTB4）释放的作用，有助于改善呼吸道感染患者的症状。不仅如此，穿心莲内酯不会抑制肾上腺皮质轴，对骨骼或肌肉无不良影响，也不会干扰碳水化合物或脂质的代谢，这与皮质类固醇类药物完全不同。

穿心莲内酯似乎有望成为皮质类固醇的替代疗法，但由于其首过代谢大且水溶性低，其口服生物活性较为有限。因此，研究人员决定对一系列穿心莲内酯的衍生物进行筛选，希望找到一款高效低毒的新化合物，既能够像地塞米松一样抑制细胞因子风暴，但又能突破皮质类固醇的局限性，充分保留先天免疫力。

功夫不负有心人，研究人员利用感染了鲤鱼春季病毒血症病毒（SVCV）的转基因斑马鱼幼体模型成功筛选出了最具潜力的化合物AG5。AG5不仅能够减少炎症刺激，并且还是已经通过长期临床实际应用考验的穿心莲内酯的代谢产物，其有效性和安全性有保障。此外，AG5在十二指肠和空肠的吸收率很高，因此，研究人员选择对它进行进一步的疗效和毒理学研究。

体外研究的结果表明，AG5能够通过抑制caspase-1作用于炎症小体，从而调节与细菌和病毒感染相关的炎症过程中的免疫反应。此外，在不同的炎症动物模型（斑马鱼和小鼠）中，无论是否伴有病毒感染，AG5的疗效都得到了证实。例如，AG5能够抑制病毒感染人源化小鼠所造成的细胞因子风暴，但不会完全抑制免疫反应。

安全性方面，相比于穿心莲内酯，AG5的肝脏降解率较低，肾脏消除速度快，因此其毒理学特征也比较好。此外还值得注意的是，AG5的溶解度比穿心莲内酯高近2个数量级，生物利用度也有了显著提高。

基于这些临床前研究结果，研究人员认为，AG5有望在治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、肺部炎症和脂肪肝等慢性炎症性疾病方面大显身手，并且有潜力用于预防和治疗CAR-T细胞疗法中的细胞因子风暴。

鉴于AG5的临床前研究已接近完成，且结果令研究人员倍受鼓舞，研究人员计划在2024年向西班牙药品和医疗器械管理局（AEMPS）申请开展AG5的1/2期临床试验，拟开发的首个适应症为脂肪肝。期待该候选疗法后续给我们带来更多的惊喜。