近期，《自然》和《科学》杂志共带来了3项肿瘤领域的重磅研究，从不同角度为我们解析为何肿瘤能够逃脱免疫系统的监管、实现快速生长，并且每项研究都提供了用于未来肿瘤治疗的潜在靶点和新策略。

让免疫细胞识别肿瘤DNA损伤

其中，发表于《自然》杂志的新研究由北卡罗莱纳大学研究团队完成，该篇论文解答了肿瘤中的一个关键问题——肿瘤存在如此之多的DNA损伤，为何对DNA稳定性极其敏感的免疫细胞不会清除掉它们呢？

要知道，我们的身体每时每刻都可能遭受外来病原体的攻击，一些外来的DNA病毒，以及各种原因导致的DNA损伤都会被免疫系统视为威胁或者废弃物，这些异常的DNA信息会提示免疫细胞及时工作，将这些坏东西清除出去。

该过程非常依赖一种名为环GMP-AMP 合成酶（cGAS）的蛋白，之前的研究发现，cGAS蛋白平时会与组蛋白结合，并不能游离到环境中识别损伤DNA片段。

在新论文中，作者发现了帮助cGAS从组蛋白解脱出来的分子MRE11。MRE11本身也会参与DNA监测和修复，但这是首次有研究发现它还能助力cGAS的释放。

▲MRE11与cGAS合作是抑制肿瘤生长的关键（图片来源：参考资料[1]）

由于肿瘤细胞中cGAS经常处于不活跃状态，它们才能得以逃脱掉免疫系统的追踪。但新研究发现的这一机制有望从MRE11下手，重新激活肿瘤中的cGAS。研究还发现，MRE11能与游离的cGAS相互作用，促使细胞发生坏死性凋亡。接下来，作者计划在临床试验中测试，激活这一信号通路能否改善免疫治疗的效果。

如何暴露肿瘤抗原？

《科学》杂志的一篇论文主要关注了肿瘤的抗原呈递机制。肿瘤抗原呈递是引起T细胞免疫反应的关键。T细胞需要识别肿瘤表面一些特异性的抗原，才会启动杀伤程序。然而许多肿瘤也意识到这一点，学会了隐藏自己表面的抗原，这也是癌细胞逃避免疫系统的一种常见手段。

为了应对这一情况，树突状细胞（DC）承担了抗原呈递的工作，它们会通过吞没肿瘤抗原，然后经过处理后呈递在自己表面来引起T细胞的注意。来自哈佛医学院的研究团队发现，这一过程中，鞘脂激活蛋白原（pSAP）起着重要作用，树突状细胞溶酶体中的pSAP以及它的单体同源物负责将肿瘤细胞的凋亡小体进行分解，然后促成抗原呈递和激活T细胞。

不过在肿瘤微环境中，肿瘤产生的转化生长因子β会诱导pSAP高糖基化，这将抑制pSAP的后续处理和分泌，最终导致树突状细胞呈递抗原的过程关闭。作者在检查黑色素瘤患者的肿瘤样本时也发现，其中的树突状细胞内部有着pSAP高糖基化。而在树突状细胞中恢复pSAP可以提升免疫治疗的效果，这也为未来的肿瘤疗法提供了全新的思路。

揭秘叛变的免疫细胞

另外一项《科学》研究由新加坡科技研究局（A*STAR）与上海交大医学院附属仁济医院等研究机构合作完成，研究关注了中性粒细胞在肿瘤免疫反应的作用。中性粒细胞会在感染或损伤后迅速被招募到相关区域，这一过程在肿瘤病理发生时同样会发生。

不过当中性粒细胞持续浸润到肿瘤中时，患者的预后往往较差，这也预示着这些免疫细胞的状态发生了改变。新研究发现，中性粒细胞进入肿瘤内部后会经历不可逆的表观遗传变化以及转录组、蛋白组学修饰，这会导致它们转变为一种独特的终末分化状态。

这些细胞不会帮助杀伤肿瘤，它们主要发挥促进血管生成的作用，这对肿瘤生长是有利的。作者在多种肿瘤中发现了类似的变化，这也提示靶向这些中性粒细胞或是增强免疫疗法效果的潜在方法。

综上，这些研究分别从cGAS、树突状细胞和中性粒细胞3个方向发现了肿瘤持续生长的原因，可见癌细胞为了繁殖壮大使用了许多不同通路的生存策略。而科学家挖掘到的这些细节也将为未来的肿瘤治疗研发奠定基础。

参考资料：
[1] MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06889-6
[2] Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape. Science (2024), DOI: 10.1126/science.adg1955
[3] Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science (2024), DOI: 10.1126/science.adf6493