Arvinas和辉瑞（Pfizer）今天公布在研PROTAC蛋白降解剂vepdegestrant（ARV-471）联合CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）的临床1b期试验积极数据。该试验入组患者为局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者，既往接受过中位4线治疗。中期结果表明，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为42%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，证明vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的潜力。根据新闻稿，在等待更多数据公布并与监管机构达成协议之前，Arvinas和辉瑞计划扩大vepdegestrant的开发范围，在一线和二线治疗选项中纳入与CDK抑制剂的新组合。

接受vepdegestrant联合palbociclib治疗的患者的数据如下：

其临床获益率（CBR，定义为确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥24周的比率）为63%（n=29/46，95% CI：47.5-76.8）；当使用3期试验推荐剂量（RP3D）200 mg时（n=21），CBR为67%（n=14/21，95% CI：43.0-85.4）。带有ESR1突变患者的CBR为72%（n=21/29，95% CI：52.8-87.3）；RP3D为200 mg时（n=14）的CBR为79%（n=11/14，95% CI：49.2-95.3）。

可评估患者的客观缓解率（ORR）为42%（n=13/31，95% CI：24.5-60.9）；RP3D为200 mg时（n=15）的ORR为53%（95% CI：26.6-78.7）。带有ESR1突变患者的ORR为47%（n=8/17，95% CI：23.0-72.2）；RP3D为200 mg时的ORR（n=10）为60%（95% CI：26.2-87.8）。

患者的中位无进展生存期为11.1个月（95% CI：8.2-NE）；截至数据截止日期，所有剂量组46例患者中22例发生进展事件。带有ESR1突变患者的PFS为11.0个月（95% CI：8.2-NE），截至数据截止日期，29例患者中的13例发生进展事件。
在循环肿瘤DNA（ctDNA）检测中，带有ESR1突变患者（n=22）在治疗1个周期后表现出ESR1突变等位基因分数平均下降-96.8%（范围：-75.6%至-100%）。


▲Arvinas在肿瘤领域的管线图（图片来源：Arvinas公司官网）

Vepdegestrant与palbociclib组合疗法的安全性特征可通过按照方案降低palbociclib剂量和/或中断给药进行控制。与该联合疗法相关的主要毒性是中性粒细胞减少症。

ARV-471是一款广受关注的PROTAC疗法。作为一款口服、靶向降解雌激素受体的PROTAC蛋白降解剂，ARV-471可在肿瘤细胞内降解几乎所有的ER分子，并在许多ER驱动的动物肿瘤模型中，引起肿瘤大量的缩小。