随着PD-1疗法在临床的广泛应用，许多患者由于原发性或获得性耐药性而没有治疗反应成为新的棘手问题。开发对PD-1检查点阻断具有不同和互补作用机制的小分子药物成为制药行业的目标之一。

T细胞活化的其他负调控因子是二酰甘油激酶（DGK），是一个催化二酰甘油（DAG）转化为磷脂酸（PA）的酶家族。在T细胞中，DGKα和DGKζ限制了PLCγ/Ras/ERK轴，从而减弱了DAG介导的信号传导和T细胞效应器功能。两种亚型中任一种的上调都会导致Ras激活受损和无反应诱导，而种系敲低小鼠表现出增强的抗肿瘤特性和对病原体更有效的免疫反应。DGK可作为改善T细胞活化机制的药物开发靶点。

百时美施贵宝设计了一种基于人原代T细胞表型的高通量筛选方法，筛选出了能够与PD-1/L1抑制剂产生协同作用的新药——DGKα/ζ双重抑制剂BMS-502，有望克服患者对PD-1疗法的耐药，目前该药正在进行Ⅰ期临床试验。

百时美施贵宝的DGKα/ζ双重抑制放大了由低亲和力抗原呈递和肿瘤细胞上低主要组织相容性复合体I类表达介导的次优T细胞受体信号传导，这两个标志都是对PD-1阻断的抵抗。此外，DGKα/ζ抑制剂与αPD-1疗法相结合，在同基因小鼠肿瘤模型中引发强大的肿瘤消退。总之，这些发现支持靶向DGKα/ζ作为下一代T细胞免疫检查点策略。

BMS-502相关研究10月25日发表于《科学·转化医学》杂志上“DGKα/ζ抑制剂联合PD-1检查点治疗促进T细胞介导的抗肿瘤免疫”。

今年9月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，百济神州申报的BGB-30813片获批临床。而BGB-30813片也是一款DGKζ抑制剂，正在海外开展Ⅰa/b期临床试验，评估BGB-30813单药或与抗PD-1单抗替雷利珠单抗联合，用于晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。

百时美施贵宝和百济神州都具有独自开发的PD-1疗法上市，如今在DGKζ抑制剂的开发中处于同一起跑线。

此外，正在开发的DGKζ抑制剂还有安斯泰来的ASP1570、拜耳的BAY 2965501，也处于Ⅰ期临床试验阶段。