今日，美国化学会（ACS）旗下的C&EN网站公布了2023年值得关注的10家初创公司榜单。这些公司从数百家获提名的初创公司中脱颖而出，各自拥有极具创新、可能为人类生活带来深远影响的技术。在今年公布的榜单中有3家公司专注于生物医疗领域，药明康德内容团队将带领读者一同了解这些位居生物医药前沿的初创公司。

Belharra Therapeutics

领域：药物靶点发现
技术：细胞蛋白质组的化学蛋白质组分析
创始人：Benjamin Cravatt、Christopher Parker、Stuart Schreiber和John Teijaro博士
资金或值得注意的合作伙伴：来自Versant Ventures和基因泰克（Genentech）共1.3亿美元

有许多蛋白质会导致人们生病，但目前小分子药物只靶向其中的一小部分。总部位于加州圣地亚哥的初创公司Belharra Therapeutics希望扩展小分子药物的靶向范围，尤其专注于那些从未被药物靶向的蛋白质。

Belharra目标是大幅增加可与配体结合的蛋白质位点识别。为了做到这一点，该团队使用探针库来梳理蛋白质表面，寻找未被发现的口袋。与众多公司不同，Belharra采取的策略是直接分析细胞内的蛋白质，而不是仅研究纯化后的蛋白质或结构研究中的静态快照。这种方法让Belharra能够更准确地理解蛋白质在细胞内复杂环境中的相互作用，从而增加研发有效药物的可能性。

此外，Belharra使用非共价分子探针库扫描他们发现的所有蛋白质表面，这项技术使科学家能够以更精确的方式研究那些无法通过典型共价标记方法识别的位点，进而提高潜在蛋白质与配体结合配对的识别。目前Belharra已发现4000多个新的小分子与蛋白配对，其中甚至包含那些在松软、棘手和口袋隐藏的蛋白质。

▲Belharra的药物开发策略（图片来源：Belharra Therapeutics公司官网）

“我们还没有发现任何我们无法找到合适配体的目标。任何口袋，任何蛋白质。”Belharra的首席执行官Jeff Jonker先生说道。

值得一提的是，当该公司今年年初走出隐匿模式时，它已经与罗氏（Roche）旗下的基因泰克公司达成8000万美元的合作协议。

Halda Therapeutics

领域：小分子药物开发
技术：调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）
创始人：Craig Crews博士
资金或值得注意的合作伙伴：来自Access Biotechnology、Canaan Partners、Connecticut Innovations、Elm Street Ventures和其他投资者等共约7600万美元

对生物医药专业人士而言，耶鲁大学Craig Crews教授的名字并不陌生，他不仅参与最初靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）的开发与命名，他所联合创建初创公司Proteolix所开发的蛋白酶体抑制剂Kyprolis亦在后来获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。他也联合创建了Arvinas公司，加速推进PROTAC技术的科学转化，该公司靶向雄激素受体和雌激素受体的蛋白降解剂已经获得临床概念验证。

当Crews博士创立Halda Therapeutics公司时，他打算开发另一种创新药物——调节诱导接近靶向嵌合体。RIPTAC的一端可以与肿瘤细胞中高度表达的蛋白相结合，而另一端与细胞内和细胞生存紧密相关的蛋白结合。它们构成的三元复合体会抑制维持细胞生存蛋白的功能，从而导致肿瘤细胞的死亡。而健康细胞因为蛋白表达水平不高，不会被RIPTAC分子杀死。

▲RIPTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[2]）

在今年美国癌症研究协会（AACR）会议上，Halda表示其所开发的一款RIPTAC能够在雄激素受体发生突变的情况下仍能与两种预期蛋白结合，且药物可以口服方式给予。该公司在之前公布的数据中亦指出，对恩杂鲁胺（enzalutamide）耐药的小鼠癌症模型仍对其所开发的一款RIPTAC产生应答。

Septerna

领域：G蛋白偶联受体（GPCR）的药物发现
技术：受体信号蛋白复合物的纯化和基于结构的药物设计
创始人：Arthur Christopoulos、Jeffrey Finer、Robert Lefkowitz和Patrick Sexton博士
资金或著名合作伙伴：来自Third Rock Ventures、RA Capital Management和其他投资者共2.25亿美元

G蛋白偶联受体是新药开发中的重要靶点，目前获批的药物中接近三分之一以它作为靶点。大部分GPCR靶向药物为小分子，然而它们缺乏选择性，可能带来毒副作用。然而，针对GPCR的抗体药物开发面对多重挑战。例如，在过往开发GPCR药物时，科学家多先通过技术稳定GPCR结构再寻找合适的靶向位点，然而受体的本质在于其灵活性，稳定GPCR以确定其结构的同时也损害了蛋白的功能。

Septerna由诺奖得主Robert Lefkowitz博士联合创建。该公司的研究人员开发一种产出GPCR复合物的技术，该技术使得复合物在试管中能够像在细胞内一样自由移动，因此研究人员得以获得更接近蛋白实际在细胞内的结构进行药物设计，且得以识别影响受体活性的潜在二级结合袋、测试分子库，并对数十亿个潜在分子进行计算筛选以加速候选药物的开发。目前Septerna先导药物处于临床前开发后期，该候选小分子药物可激活甲状旁腺激素受体并阻止自身抗体与促甲状腺激素受体结合。该候选药物自实验室化学分析到在动物模型中进行测试仅花了不到一年的时间。

▲Septerna公司管线图（图片来源：Septerna公司官网）

值得一提的是，Septerna最近在完成1.5亿美元B轮融资几个月后，与Vertex Pharmaceuticals签署了该公司的首个开发协议，金额高达4750万美元。

这次上榜的其他7家初创公司多集中于化学领域，包含：Cypris Materials、DePoly、Elicit Plant、H2Pro、Mitra Chem、Sublime Systems、Trillium Renewable Chemicals。限于篇幅，药明康德内容团队无法一一进行报道，若读者感兴趣，可点击文末“阅读原文/Read more”以阅读榜单原文报道。