免疫检查点抑制剂因其在癌症治疗中的突出表现，其应用范围也越来越广。近年来，研究人员开始评估此类疗法（特别是PD-1/PD-L1抑制剂）对于尚处于早期阶段的癌症的疗效（例如作为新辅助疗法）。然而，要评估一种疗法治疗癌症的效果，其金标准是能够改善患者的总生存期，但收集此类生存数据通常需要数年时间。对于针对早期阶段癌症的试验来说，这一时间将可能长达10年。

目前，新型新辅助疗法获批的替代终点可以是无事件生存期（EFS）。但这一终点在影像学评估（如实体肿瘤疗效评价标准RECIST）方面存在局限性，尤其是在早期疾病的背景下。因此，需要一套可在治疗早期阶段进行测量且与生存结果相关联的可靠度量标准，以便为治疗决策提供支持并加快临床试验的进程。越来越多的数据显示，病理学缓解能够严谨、客观地反映癌症治疗的效果，有望成为新疗法批准的替代终点，但尚未确定最具临床意义和实用性的病理学缓解标准。

近日，一篇发表在学术期刊Nature Medicine中的文章对这一问题进行了初步的探索，研究人员通过对一项评估纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助疗法治疗可切除性肺癌的3期临床试验（CheckMate 816）的各项数据进行分析，发现与影像学缓解和循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率相比，残余活肿瘤（residual viable tumor，RVT）百分比与EFS的相关性最高，支持病理学缓解作为生存期的一种替代终点。

在这项研究中，患者被随机分配接受纳武利尤单抗+化疗或者仅接受化疗的新辅助治疗。这些患者提供了原发肿瘤样本用于病理评估，两组患者在基线时的特征基本相似。

该试验证实了纳武利尤单抗联合化疗相比于单纯化疗能够显著改善可切除性非小细胞肺癌患者的EFS和病理学完全缓解率（pCR），并使该联合疗法作为新辅助治疗获得了监管批准。

除此以外，在这项研究中，接受新辅助免疫治疗后进行肿瘤切除为治疗效果的病理评估提供了独特机会。为此，研究人员开发了一个标准化的泛肿瘤评分系统来捕捉病理缓解的特征，包括免疫介导的肿瘤消退。该系统使用免疫相关病理反应标准irPRC进行评估，与病灶所处的位置无关，如原发肿瘤（PT）、淋巴结（LN）或远处转移，并对RVT评分（%）进行评估，分值为0-100%。

研究通过对CheckMate 816进行预先指定的探索性分析，首次全面评估了在PT和LN中的RVT完整范围（与此前只评估pCR与EFS的相关性不同）。结果显示，无论LN受累情况如何，RVT-PT为0%相比于RVT-PT>0%时，患者的EFS有改善（HR=0.18）。RVT-PT可预测纳武利尤单抗联合化疗的EFS（AUC=0.74）：RVT为0%-5%、>5%-30%、>30%-80%以及>80%的患者的2年EFS率分别为90%、60%、57%和39%。患者的RVT每增加1%，EFS的HR就增加0.017。结合PT+LNs的病理缓解将有助于区分患者的结局。

▲RVT-PT可预测纳武利尤单抗联合化疗的EFS（图片来源：参考资料[1]）

研究人员指出，在新辅助治疗中，病理学缓解的结果在治疗开始后2至3个月内即可获取，有望与RECIST在晚期癌症疗法的疗效评估中的作用相媲美，并加速监管批准。

此外，它还有可能为辅助治疗决策提供信息。在该研究中，研究人员使用了5%和80% RVT的阈值将接受纳武利尤单抗联合化疗的患者分为了3个不同的预后组。尽管对临床上有意义的阈值的最终确定仍需要更多的患者进行进一步的分析，但%RVT的阈值可以一定程度上指导后续治疗，例如RVT评分≤5%-10%的患者有机会减弱治疗强度，而RVT评分>80%的患者则需要考虑替代的辅助治疗方案。

总而言之，该研究提供了在新辅助治疗中利用病理缓解作为评估肿瘤治疗效果的证据，并通过一个标准化的泛肿瘤评分系统对%RVT进行了全面的评估，有助于加速临床试验的设计和有效治疗方案的制定。虽然该研究是在肺癌手术切除标本上进行的，但这些发现对于多种肿瘤类型的治疗效果评估和临床试验设计具有重要的参考价值，期待研究人员后续在肺癌和其他肿瘤类型中对%RVT再进行进一步的全面评估，为我们带来新的进展。

参考资料：
[1] Deutsch, J.S., Cimino-Mathews, A., Thompson, E. et al. Association between pathologic response and survival after neoadjuvant therapy in lung cancer. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02660-6