自从在与标准疗法恩美曲妥珠单抗头对头二线治疗HER2阳性乳腺癌的III期DESTINY-Breast03研究中大获全胜后，德曲妥珠单抗（DS-8201）声名鹊起，成为了行业关注的焦点；HER2低表达乳腺癌适应症III期研究取得积极结果更使得这款药物成为ADC领域标杆般的存在。正是得益于德曲妥珠单抗强劲的风头，ADC赛道在今年生物医药投资环境整体“低迷”的情境下成为交易合作最活跃的方向之一。

回到德曲妥珠单抗，不仅这款药物本身已经成为了明星药物，与其相关的HER2低表达乳腺癌治疗领域也吸引多家企业进行布局。近日，康宁杰瑞在临床试验登记与信息公示平台登记了其HER2双抗ADC JSKN003对比研究者选择化疗治疗HER2低表达复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性。这一消息也引起了同行的关注，因为该公司已是自荣昌生物、恒瑞医药、映恩生物后，国内第4家参与HER2低表达乳腺癌适应症角逐的国内企业，颇有种“三英战吕布”的味道了。

德曲妥珠单抗一鸣惊人

乳腺癌在临床上主要根据分子分型来确定具体的治疗方案。根据分子分型，乳腺癌主要分为四大类，包括：Luminal A型（25%~30%）、Luminal B型（25%~30%）、单纯人表皮生长因子受体2（HER2）阳性（20%~25%）和三阴性乳腺癌（TNBC）（10%~15%）。


2023 CSCO乳腺癌指南

传统检测结果判读仅将HER2状态分为阳性和阴性：免疫组织化学（IHC）3+为HER2阳性，IHC 0和1+则为HER2阴性；其中IHC 2+者需进一步采用荧光原位杂交（FISH）检测明确HER2基因是否扩增，FISH+则为HER2阳性，FISH-则为HER2阴性。

但HER2表达是一个连续变量：IHC 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+，临床中约60%诊断为HER2阴性的乳腺癌患者具有可区分的HER2表达水平，其中就包括近几年最新定义的HER2低表达亚型[1]。

在德曲妥珠单抗之前，抗HER2治疗药物虽然显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）仅针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌患者表现出治疗活性，而在HER2低表达乳腺癌中的治疗探索均以失败告终[2,3]。


单抗和TKI在HER2低表达乳腺癌中的探索

HER2低表达概念的正式确立源自德曲妥珠单抗精准治疗的重要突破。Ib期DS8201-A-J101[4]和II期DAISY研究[5]中，德曲妥珠单抗在HER2低表达（IHC 1+和IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中展示出治疗效果。

在此基础上开展的III期研究DESTINY-Breast04更是证实了德曲妥珠单抗（T-DXd）在二线治疗HER2低表达乳腺癌患者中的获益。2022 ASCO会议上，DESTINY-Breast04试验数据的公布迎得了现场雷鸣般的掌声。试验结果显示，与化疗方案相比，T-DXd可将所有HER2低表达（IHC1+和IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者（包括HR阳性和HR阴性疾病患者）的疾病进展或死亡风险降低了近50%。


2022 ASCO

得益于T-DXd的积极结果。目前国内外指南均将HER2状态分为阳性、低表达、阴性。HER2阳性指IHC 3+、IHC 2+/ISH +；HER2低表达是指IHC 1+、IHC 2+/ISH -；HER2阴性则为IHC 0。


2023 CSCO乳腺癌指南

DESTINY-Breast04研究积极结果的意义不仅在于使德曲妥珠单抗“再战封神”，更深远的意义在于其推动了乳腺癌精准治疗的发展，开辟了HER2低表达患者有药可治的先河，也带火了ADC这一技术赛道，为后来者指明了一条开发道路。

国产药企应声跟进

德曲妥珠单抗首次在HER2低表达乳腺癌这一无药可用人群中取得成功后，国内布局HER2疗法的企业也开始抢滩这一细分市场。

早在第一三共尚未公布DESTINY-Breast04试验结果的情况下，国内ADC龙头荣昌生物已于2020年开始开展HER2 ADC维迪西妥单抗（RC48-ADC）治疗HER2低表达局部晚期或转移性乳腺癌有效性和安全性的III期临床研究。该研究在中国进行，共招募366例受试者，据了解，研究还在进行中。


来源：医药魔方TrialCube数据库

今年以来，开展HER2低表达乳腺癌适应症III期临床的企业再增3家。4月，恒瑞在药物临床试验登记与信息公示平台登记了自研HER2 ADC SHR-A1811治疗HER2低表达复发/转移性乳腺癌的III期研究；8月和10月，映恩生物和康宁杰瑞也分别登记了HER2 ADC DB-1303以及HER2双抗ADC JSKN003针对HER2低表达乳腺癌的III期临床研究，其中，JSKN003也是目前全球唯一一款进入III期阶段的HER2双抗ADC。


来源：来源：医药魔方TrialCube数据库

从对照药选择上看，与DESTINY-Breast04相同，这些药物都选择了研究者选择的化疗。在德曲妥珠单抗做出优效性情况下，从长远角度来看，如果将德曲妥珠单抗作为对照药，做出非劣效或者优效结果一定是最好的。不过目前想必没有企业敢于采取这样激进的策略；从监管角度来说，虽然德曲妥珠单抗已获得积极结果，不过由于该药物尚未成为标准疗法，因此，企业选择当下的标准治疗药物化疗也是合乎法规要求的。此外，这些研究的主要终点也均与德曲妥珠单抗相同，为PFS。

从适应症上来看，恒瑞同时纳入了接受过至少1个线数内分泌治疗且疾病进展的HR+乳腺癌患者以及复发转移阶段接受过≤1个线数化疗的患者，也就是说将同时评估SHR-A1811一线和二线治疗HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效。因此，CTR20231028研究拟入组的人数也更多一些。

荣昌生物、康宁杰瑞开展的III期研究均对标的是DESTINY-Breast04，纳入的人群与DESTINY-Breast04一致，均为疾病复发/转移后接受过1种或2种系统化疗的HER2低表达乳腺癌患者。

映恩生物则直接对标的是第一三共正在进行的DESTINY-Breast06，因此开展的DYNASTY-Breast02研究纳入的人群为已在内分泌治疗中进展的HR+、HER2低表达乳腺癌患者，换句话说，就是评估DB-1303一线治疗HR+、HER2低表达乳腺癌的效果。

除了上述4家国内企业已经开展关键III期研究外，乐普生物通过收购美雅珂获得的MRG002已完成治疗HER2低表达乳腺癌II期研究，将迈入III期阶段；新码生物从Ambrx公司引进的HER2 ADC ARX788也正在开展II期研究。

ADC在HER2低表达乳腺癌的竞争已经逐渐从乳腺癌晚期患者向早期患者过度。荣昌生物为了在早期人群中获得先发优势，已经在今年新开了两项新辅助治疗II期研究。登记号为CTR20232219的研究旨在评估维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗或来曲唑新辅助治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者；登记号为CTR20231476的研究旨在评估迪西妥单抗单药或与特瑞普利单抗联合或序贯化疗新辅助治疗HR阴性、HER2低表达乳腺癌患者。

总的来说，国内企业临床开发的跟进速度非常快。目前在HER2低表达乳腺癌人群的临床布局已经超过3家，这也提示后来者，想要布局这一细分适应症需要对产品的疗效有非常大的把握。

参考资料
[1]. HER2 低表达应该如何检测？（丁香园肿瘤时间）
[2]. HER2低表达乳腺癌的治疗策略和关键问题（ADC Academy Online）
[3]. 斗转星移，渐入佳境--且看HER2低表达的崛起之路（医学界）
[4]. Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[5]. Diéras V, Deluche E, Lusque A, et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY).2021 SABCS. PD8-02.