日前，诺华（Novartis）公布了Zolgensma（onasemnogene abeparvovec，又名OAV101）的两项长期随访研究的最新数据，证实Zolgensma在一系列患者人群中具有持续疗效和持久性，总体获益-风险评估仍然有利。此外，此次公布的数据中还包括注册性研究RESTORE的部分真实世界数据。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的、遗传性神经肌肉疾病，也是婴儿死亡的主要遗传原因。其发病根源在于一种被称为运动神经元生存蛋白（SMN）的缺失或失常。人体内有两条可以生成SMN蛋白的基因，分别是SMN1基因和SMN2基因，但SMN1基因占主导作用，SMN2基因仅产生少量SMN蛋白（约10%）。一旦SMN1基因功能失常，可导致患者无法生成足够的SMN，进而影响患者的运动、呼吸、吞咽以及脾脏、心脏、胰腺等多器官，甚至威胁患者生命。根据SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分为几个类型。其中，最严重的1型SMA患者通常由于迅速的神经元死亡和肌肉损伤，大部分在24个月时就会去世或者需要永久性呼吸支持。

Zolgensma是治疗SMA的一种一次性基因疗法，于2019年5月获得美国FDA的批准上市。Zolgensma将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，并且对转基因进行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。它的设计旨在让患者接受一次治疗之后，能够在细胞中长期表达SMN蛋白，从而达到“治愈性”效果。

此次公布的长期随访数据来源于LT-001研究和LT-002研究。LT-001是一项正在进行的为期15年的长期随访（LTFU）研究，主要对完成临床1期START试验的患者进行研究。LT-001的数据凸显了Zolgensma的显著持久性——在给药后7.5年，那些在出现SMA症状后接受治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力里程碑（motor milestones）。在LT-001试验期间，还有三名患者也实现了“辅助站立”的关键里程碑。

美国国家儿童医院的Jerry R. Mendell博士表示：“自从他们开始Zolgensma临床试验之旅以来，我有幸能对参与LTFU研究的一些孩子进行观察，我们看到他们在近8岁时仍保持、并在某些情况下新获得运动能力里程碑的事实，这是真正的变革性进展。这些孩子现在的生活质量有所提高，与他们如果没有接受治疗所预期的情况大相径庭。我很高兴看到对患儿、他们的家庭和其他现在有望能够接受这种治疗的人们所展现的新希望。”

除此之外，本次诺华还公布了为期15年的LT-002研究的中期结果，该研究覆盖了症状前和症状性患者群体，以及静脉（IV）和鞘内（IT）给药方法，在随访期间，所有患者（100%）均保持了从母研究期间所达到的运动能力里程碑。

其中，包含了63例患者的IV队列的结果阐明了随着时间的推移，Zolgensma单次给药是如何提供一致、显著且持久疗效的。值得注意的是，在症状前IV队列（n=25）中，所有患儿（100%）或保持在母研究期间达到的最高里程碑（单独行走），或在数据截止时达到里程碑。在随访期间，总共有6例在SMA症状发作前接受治疗的患者和16例在SMA症状发作后接受治疗的患者实现了新的运动里程碑。

截至2022年5月，LT-002中接受一次性IT治疗的所有18例儿童均存活，这些患儿摆脱了永久性的通气治疗，并继续显示出运动功能的增长。接受里程碑评估的16例患者中有5例在长期随访期间取得了新的里程碑，如在辅助下爬行、行走或站立。

LT-002试验中的大多数患者（70.4%，57/81）从未接受过其它辅助治疗。在静脉给药队列的患者中，症状发作前接受治疗的25例患者中有24例（96%）在辅助治疗前或未接受辅助治疗的条件下实现了单独行走的运动里程碑，在SMA症状发作后接受治疗的32例患者中有30例（93.8%）在辅助治疗前或未接受辅助治疗时实现了无辅助坐立的里程碑。

诺华基因疗法临床开发与分析副总裁Sitra Tauscher-Wisniewski博士在新闻稿中说道：“来自LT-001和LT-002研究的数据显示，无论治疗时患者的症状如何，静脉注射Zolgensma都是一种有效且持久的治疗选择。随着全球接受基因治疗的患者数量不断增长，我们的目标是让更多的患者，甚至是新的SMA患者群体，能够体验到这种治疗带来的变革性影响。”

参考资料：
[1] Novartis shares Zolgensma long-term data demonstrating sustained durability up to 7.5 years post-dosing; 100% achievement of all assessed milestones in children treated prior to SMA symptom onset，Retrieved March 21, 2023, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-shares-zolgensma-long-term-data-demonstrating-sustained-durability-75-years-post-dosing-100-achievement-all-assessed-milestones-children-treated-prior-sma-symptom-onset