阿斯利康在2020年以390亿美元收购罕见病公司Alexion，从而奠定好了其在阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）的领导地位。

PNH是一种以红细胞破坏、血液凝块和骨髓功能受损为特征的罕见、获得性、危及生命的疾病。

多年来，Alexion一直是血液疾病PNH的唯一参与者：C5补体抑制剂Soliris（依库珠单抗）于2007年成为FDA批准的首个治疗该疾病的疗法，随后于2018年推出长效C5补体抑制剂Ultomiris(ravulizumab-cwvz)，该疗法需要更少的静脉输注。

今年前9个月，Soliris为阿斯利康带来了29.2亿美元收入，而Ultomiris销售额也达到了13.7亿美元。这两种疗法占阿斯利康罕见病收入的绝大多部分。

现在，许多大型制药公司都想加入进来，争相展示他们的候选药物可以与阿斯利康公司市场领先疗法Ultomiris和Soliris一决高下。

等待上市的制药公司包括罗氏，该公司正在准备其C5抑制剂抗体crovalimab在中国获得PNH的潜在批准。2022年8月10日，CDE承办了罗氏制药的Crovalimab注射液（珂罗利单抗）的上市申请，并且被纳入了优先评审。

与此同时，Apellis的C3补体抑制剂Empaveli（pegcetacoplan）于2021年05月15日获得美国FDA批准上市用于治疗PNH，为患者提供了替代阿斯利康静脉注射的皮下注射替代品。

而诺华公司在10月展示了其口服候选药物iptacopan也有能力对抗Alexion的市场领导者。iptacopan是替代补体途径的口服B因子抑制剂。由于iptacopan作用于位于Ultomiris和Soliris所针对的C5末端通路的上游，诺华公司认为该分子可以阻止血管内红细胞以及脾脏和肝脏的破坏。这种效应，加上其口服给药，可能会使iptacopan比现任者更有优势。

诺华公司在一项3期临床试验中对iptacopan进行了验证，该试验随机抽取97名PNH患者，每天口服两次候选药物或输注Alexion的一种抗C5抗体。尽管随机化前六个月抗C5治疗方案稳定，但受试者仍有残余贫血。24周后，iptacopan组患者血红蛋白水平比基线水平增加至少2g/dL而无需输血的比例高于阳性对照组，达到了研究主要终点之一。当诺华公司显示更多服用iptacopan的患者血红蛋白增加12g/dL或更高时，再次达到了第二个主要终点。

那么，在如此诱人的收入岌岌可危的情况下，Alexion保留PNH桂冠的计划是什么？Alexion显然不想与任何竞争对手进行直接比较，而是开启了所谓的“D因子计划”，也是该公司下一步工作的重点。

Alexion是第一家利用补体系统为罕见病患者提供补体治疗的公司。临床上的大多数PNH疗法，如Ultomiris和Soliris，都会抑制作为机体免疫系统一部分的末端补体级联中的C5蛋白。Alexion希望抑制一种叫做D因子的酶能帮助一组PNH患者，尽管患者使用了Ultomiris或Soliris，但他们的血管外溶血（EVH）会导致贫血。当一种通常在肝脏和脾脏中发现的白细胞摄入抗体包被的红细胞时，就会发生EVH。本质上，所有PNH治疗的目的都是诱导所谓的末端补体抑制。不受控制的补体激活可导致PNH的并发症，如肾损伤、血栓或EVH。

Alexion在临床试验中的两个D因子候选药物之一是vemircopan。在近日举行的美国血液学会年度会议上，Alexion对9名接受治疗的幼稚患者进行了一项2期试验的中期分析，结果显示，该疗法能够通过将一种名为乳酸脱氢酶的酶降低至几乎正常水平来控制脑室内出血，同时还能预防EVH。

Alexion的另一个D因子候选药物是danicopan。与Alexion打算将vemircopan作为单一疗法不同，danicopan打算用作其Ultomiris和Soliris的联合产品。9月的3期阶段读数符合EVH PNH患者12周时血红蛋白水平从基线变化的主要终点。该研究还触及了关键的次要终点，包括不需要输血的患者和减少疲劳的患者。

在这一晚期的成功之后，Alexion计划“在未来几个月内”继续为danicopan提交监管批准。

通过针对贫血患者的特定子集，Alexion发现了新的PNH挑战需要解决。尽管竞争对手排队等候摘取PNH的冠军，但Alexion的Ultomiris和Soliris的统治将继续下去。

C5抑制剂在许多国家已经成为近20年PNH治疗的标准，短期内其地位仍旧难以撼动。