美国 FDA 于 12 月 2 日发布了题为“建立生物等效性的统计学方法”的指南草案，更新了 FDA 评估研究用新药（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）以及对这些申请的补充申请中的体内或体外生物等效性（BE）的原则。

此次发布的更新指南草案取代了二十一年前 2001 年 2 月发布的先前版本，反映了 FDA 对评估 BE 的统计原则的思考的演变。指南添加了新的主题，包括评估窄治疗指数（NTI）药物和高变异药物的生物等效性，使用适应性试验设计以及填充缺失患者数据的统计方法。

指南旨在“帮助申请人规划和分析他们的 BE 研究，以尽量减少批准所需的审评周期数。”

FDA 将 BE 定义为“测试（T）和参照（R）药品之间的比较，其中 T 和 R 可以根据要进行的比较而变化”，例如比较是否涉及上市配方与临床试验配方，仿制药与参照上市药（RLD），或最初批准的配方与批准后的配方变更。

适应性设计

指南结合了适应性设计方法的原则，“允许根据试验中受试者的累积数据对设计的一个或多个方面进行前瞻性计划修改。”FDA 表示，自适应设计“提供了伦理优势和统计效率”。“适当实施”适应性设计“可以减少资源使用，减少完成研究的时间，并增加研究成功的机会，尤其是当研究设计所需的先验信息有限时。”

FDA 在指南中给出了设计、执行和分析拟议适应性研究设计应满足的建议。有关适应性设计的更多信息，FDA 建议企业参考 2019 年 11 月发布的“药品和生物制品临床试验适应性设计”指南。

缺失数据处理

指南还包含了如何处理因事件导致的缺失数据，例如受试者拒绝继续研究、出现不良事件或受试者与预定的指定人员会面进行评估。FDA 表示，“数据缺失和并发事件可能会带来偏差、误导性推论、精度损失和统计效力损失等问题，这使得试验结果难以解释。”FDA建议申办人参考 ICH E9(R1) 指南，该指南引入了处理缺失数据的估算值概念。

对于 NTI 药品，FDA 建议申办人使用完全复制的交叉研究设计。这些研究应通过参考标度方法和 80% 至 125% 的未标度平均 BE 限度。

整理：识林-Acorn